12月1日即将实施的新修订《药品管理法》中提出了药品上市后变更管理，这是建立药品全生命周期质量控制体系的重要组成部分。

　　药品的工艺变更贯穿于药品研发、生产和流通全生命周期。在监管层面，工艺变更可分为临床试验期间（IND）变更和药品批准上市后工艺变更（After NDA&BLA approval）。

　　在临床试验期间，工艺处于不断优化完善、规模扩大的变化过程，变更对产品属性的影响可通过正在进行的临床试验（或桥接临床试验）予以验证。 上市后工艺变更则不同。临床试验已经结束，药品已获批上市，同时生产工艺、控制策略和分析方法已有应用经验，并且建立了质量管理体系。上市后工艺变更的目的是变更后的产品与变更前的产品应有可比性。

　　为了更好地控制重大变更对药品产生潜在不良影响的风险，美国FDA多年来一直使用可比性报告(Comparability Protocol，CP)/上市后变更管理方案（Post-approval Change Management Protocol/PACMP in ICHQ12）CP/PACMP，以降低重大变更对药品产生潜在不良影响的风险。

　　由于生物制品的结构、修饰和稳定性都比较复杂，工艺属性和工艺参数相对难以控制，上市后工艺变更对产品稳定性和活性提出更大挑战。在此以生物制品为例，介绍FDA就上市药品工艺变更的法规管理。

　　FDA对生物制品上市后工艺变更不但有较长的监管史而且监管力度大。FDA生物制品评价与研究中心（CBER）有三个办公室，其中一个办公室曾一年收到6000多份上市后变更申请和年报。根据FDA相关法规（21 CFR 314.70 and 601.12），上市后工艺变更根据风险可分为重大变更(PAS)、中度变更(CBE30&CBE)和微小变更(AnR)。有关FDA生物制品上市后工艺变更分类，可参考FDA 2017颁布的<Chemistry, Manufacturing and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products> Draft Guidance for Industry。该指导原则附有变更分类的详细说明。举例如下：

　　可比性报告/上市后变更管理方案（CP/PACMP）是一份详细的书面计划，包括变更对产品质量产生潜在不良影响的风险评估。在重大工艺变更实施之前，申请人可以向FDA提交CP/PACMP。重大变更是指场地变更，工艺放大，工艺流程的增加、删除和替换等。CP/PACMP阐述企业将如何评估特定工艺变更可能对产品质量的影响。主要内容包括如下项目：变更计划说明，需要做的检验和研究，分析方法和程序，要达到的认可标准，提出提交报告的类别，如何证明变更后对产品没有不良影响，为了支持拟定变更并证明降级报告类别的合理性。

　　CP/PACMP可用于一次性变更，或者在产品生命周期内重复用于特定类型的变更。对于重复使用CP/PACMP，申请需要确保变更的影响不会随时间推移对产品质量产生不良影响，并承诺每次使用该CP/PACMP之前，将对变更的风险进行重新评估。在提交C/PACMP时，企业要与FDA就分析方法、认可标准等进行磋商并达成共识，从而降低变更不被批准的风险。FDA在批准CP/PACMP的同时，可能允许降低实施变更时提交报告的类别，从而使变更后的产品尽早进入市场。CP/PACMP可以作为企业申报策略之一。

　　例如，企业A：2019年1月提交重大变更申请（PAS），审批时间是4个月。如果FDA批准，企业A的产品2019年5月可进入市场。

　　企业B：2018已经提交了CP，FDA同意该变更可以CBE30的形式提交。企业B 2019年1月所提交重大变更申请（CBE30）30天后，如FDA无异议，产品即可进入市场。

　　变是绝对的，不变是相对的。随着科学技术的不断发展，药品生产条件在持续改善，生物制品的工艺也在变更中不断提高。希望新产品始于科学的工艺研究和设计，老品种进行补充工艺研究，建立药品全生命周期质量控制体系，保证药品质量不受变更的影响，从而达到研究者、企业和监管机构的共同目标：为患者提供有效、相对安全、风险可控的药品。

（国家药监局药品审评中心首席科学家 钱家华）