2020年开始，国产PD-1药物不断在NSCLC市场传来好消息。继恒瑞在2019年9月递交卡瑞利珠单抗用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗上市申请后，今年4月21日和24日，百济神州和信达先后递交了PD-1抗体药物替雷利珠单抗和信迪利单抗，用于鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC一线治疗的新适应症上市申请。5月7日，信达宣布信迪利单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的III期临床达到了主要终点。

　　至此，国产PD-1抗体药物开始进入NSCLC一线治疗的竞争赛道。

国产PD-1抗体药物已批准和正在审评适应症

国产PD-1抗体药物晚期NSCLC一线治疗结果

PD-1抗体药物改善NSCLC一线治疗生存格局

       2015年3月，纳武利尤单抗是最早拿下NSCLC二线用药的PD-1抗体药物，但随后帕博利珠单抗在二线和一线治疗领域逆袭并建立了难以突破的优势。

　　2001年，含铂双药方案成为晚期NSCLC一线化疗的标准，一年生存率大概为30%~40%，总生存OS约为12个月，这一治疗标准从2016年的KEYNOTE-024试验开始有了很大的改变，帕博利珠单抗在肿瘤细胞PD-L1表达≥50%的NSCLC中OS突破至前所未有的26个月，使得帕博利珠单抗在2016年成为第一个获批用于晚期NSCLC一线治疗的PD-1抗体药物。在随后的KEYNOTE-042试验中也显示，博利珠单抗对PD-L1表达≥1%的NSCLC患者人群也显示生存获益。IMpower110试验对PD-L1抗体药物阿替利珠单抗与化疗进行比较，前者在肿瘤或肿瘤浸润免疫细胞（TC3或IC3）PD-L1表达≥50%的NSCLC显示生存获益，也可能再为一线治疗提供新选择，目前这一人群随着赛诺菲的cemiplimab宣布III期试验的成功而准备迎来新的竞争者。

　　约有30%的晚期肺癌患者中PD-L1表达>50%，而对于非高表达患者，人们仍期望免疫治疗能够带来获益，于是科研人员探索了免疫联合化疗的治疗模式。帕博利珠单抗的KEYNOTE-189试验，确定了对于无论PD-L1表达如何的人群，“帕博利珠单抗+化疗”相比化疗作为一线治疗显示PFS和OS的显著获益，该疗法基于此试验在2018年8月获得了FDA的批准。“阿替利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗”在Impower150和Impower130试验中都显示了生存获益，为非鳞NSCLC患者提供一线治疗更多选择，于2018年12月这一“豪华版”用药组合获批该适应症。

　　对于占比30%的鳞癌NSCLC患者，帕博利珠单抗的KEYNOTE-407一线治疗试验显示了生存获益，并在2018年10月在FDA获批此适应症。尽管如此，NSCLC患者的预后仍然需要提高，在KEYNOTE-189和KEYNOTE-407试验中，有约65%和70%的患者治疗一年后疾病进展。虽然帕博利珠单抗加化疗在鳞癌以及非鳞癌中都可以显著延长OS，但是在非鳞癌似乎更加有效（0.49 vs 0.64）。

PD-(L)1抗体药物在NSCLC一线治疗探索之路

双免疫疗法在NSCLC探索一波三折

　　双免疫疗法在NSCLC一线治疗被寄予厚望，BMS希望通过设计非常复杂的CheckMate-227试验打入NSCLC一线治疗，但这个复杂试验过程颇为波折。

       根据已经公布的试验结果，Part1试验是探索“纳武利尤+伊匹单抗”对比化疗在PD-L1表达≥1%和＜1%的患者的生存获益，但仅显示在PD-L1≥1%的患者中显著提高OS，且押注的TMB在NSCLC中没有显示可以成为一个好的生物标记物，“纳武利尤+伊匹单抗”联用在TMB高表达和低表达人群都显著提高，所以BMS在欧盟撤回了基于这一试验在高TMB水平NSCLC一线治疗的上市申请。此前，阿斯利康纳入肿瘤突变负荷（TMB）≥20mut/Mb人群的Neptune试验也在2019年宣告失败；Part2试验主要是探索“纳武利尤单抗+化疗”用于非鳞NSCLC一线治疗，最终结果显示与化疗相比，OS没有显著提高（18.8 vs. 15.6mos, HR=0.86,P=0.1859）。

　　但在2020年美国肿瘤年会ASCO会议上公布了双免疫联合的两个重磅III期试验的阳性结果，在CheckMate227 Part1中，“纳武利尤+伊匹单抗”无论PDL1表达状态，都可以延长患者生存期， 3年生存率都能达到33%~34%。在CheckMate-9LA中，“纳武利尤+伊匹单抗+有限疗程含铂双药化疗”达到主要终点，“O药+伊匹+化疗”组的OS明显延长，为15.6 vs 10.9个月（HR=0.66，P5%CI 0.55-0.80），两组一年生存率为63% vs 47%。基于这两个试验，两个用药方案先后在2020年5月15日和26日获FDA批准。

CTLA-4+PD-1抗体药物用于NSCLC的关键性试验

国内PD-（L）1抑制剂NSCLC试验竞争激烈

　　因肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，肿瘤市场向来有“得肺癌者得天下”的说法，根据Pharmadigger数据库统计的4款PD-(L)1药物年销售额显示，帕博利珠单抗自2016年首先拿下NSCLC一线治疗市场后，销量一路快速上升，在美国市场的销售收入约有65%来源于肺癌，阿替利珠单抗在2018年12月获批了一线治疗NSCLC的适应症，从2019年开始销量也有了一个明显的增长。

4款PD-1/PD-L1药物年销售额（亿美元）

       不仅国际市场上PD-（L）1抑制剂将进入NSCLC一线治疗白热化竞争，国内市场也是如此。目前正在进行的用于NSCLC生物药靶点中PD-(L)1抑制剂数量最多，君实、基石、康方、复宏汉霖、神州细胞、正大天晴等都进入了III期试验。另外3个包括PD-(L)1靶点在内的“升级版”双抗产品均进入了II期阶段，包括与帕博利珠单抗进行头对头的TGFβR/PD-L1双功能融合蛋白M7824，国内两家双抗龙头药企康方和康宁杰瑞的AK104和KN046。

　　价格一直都是患者最关心的问题，作为发展中国家，即使开展药品援助项目PAP后，价格过高一直是进口药在中国渗透率较低的主要因素。随着国产PD-1药物更多适应症的获批，若争取到医保覆盖，不仅对企业来说事半功倍，也将大大提高患者的支付能力。

进口国产PD-1药物价格对比