小核酸药物又称RNAi(RNAinterference)技术药物。RNAi技术研究曾于2006年获得诺贝尔生理学或医学奖，堪称人类科学史上的重大发现和技术革新。RNAi疗法在近年内取得多项突破性成果，已成为全球投资新风口和生物制药巨头的必争之地。

　　研发历程跌宕起伏

　　所谓RNAi，是指长链双RNA（dsRNA）被剪切为siRNA（小干扰RNA）后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体（RISC），RISC再与互补的mRNA（信使RNA）结合，使靶基因mRNA降解，最终沉默特定基因表达。狭义的小核酸是指介导RNAi的短双链RNA片断，即siRNA；广义的小核酸范围则涵盖了siRNA、miRNA（微小RNA）和反义核酸等。

　　RNA干扰现象早于1998年就被科学家发现，21世纪初曾风靡全球，但由于当时条件有限，基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因，小核酸药物风光一阵后迅速沉寂，直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。

　　小核酸药物的设计与合成技术难度并不高。富有挑战的是，药物注射到人体后，如何存留足够时间以准确靶向到病变部位并发挥作用，同时避免伤及正常细胞。有业内专家分析，RNA干扰技术药物要想达到特定组织，需要穿透细胞核等人体本身固有的保护“盾甲”，突破一道道防线，才能去完成天然配对，这点难度很大。从2016年至今，第三代基因测序技术读取速度加快，测序成本降低，更重要的是，高效安全的药物递送系统不断取得突破，解决了RNA稳定性差的难题，小核酸药物终于大获成功，整个行业也重拾信心。

　　小核酸药物领跑者

　　给药系统中最具代表性的科技企业是英国的Alnylam RNAi制药公司，其研发的GalNAc共轭连接技术，可实现肝细胞靶向作用，使药效增强数十倍。该技术通过在siRNA上链接三价的GalNAc分子，让药物与肝细胞上高度表达的糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合。

　　2017年11月，美国FDA认定Alnylam制药公司针对转运甲状腺素蛋白的RNAi疗法Patisiran为突破性疗法；2018年8月，FDA批准Patisiran输注治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病患者。至此，Patisiran成为FDA批准的首款小干扰RNA药物。

　　值得一提的是，Patisiran采用的给药系统是脂质纳米粒（LNP）导入技术，是将RNAi药物闭合包裹在脂质体内，确保在血液循环中不被肾脏过滤清除，从而成功被靶细胞所摄取。

　　全球反义核酸的领导者美国Ionis公司研发了配体共轭反义技术LICA，同样在这一领域留下浓墨重彩的一笔。2016年底，百健（Biogen）与Ionis携手研制的治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的反义寡核苷酸Nusinersen获得美国FDA批准上市，该药物的研发历经10年耗费10亿美元，但2017年其销售额就达到8.82亿美元。2018年，Ionis还与GSK（葛兰素史克）、罗氏等巨头联合研发了反义核酸药物。Ionis与GSK合作开发的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx是两款慢性乙肝新药，用以降低与乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）等；Ionis与罗氏合作研发的IONIS-FB-LRx，主要治疗补体介导的疾病。

　　具有多重技术优势

　　从研发领域来看，小核酸药物重点治疗杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，预计未来将在多个领域大展身手；尤其在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域，可能会有不俗表现。

　　小核酸药物以RNA为靶点，与以蛋白质为靶点的传统药物相比，具有多重技术优势：一是基因靶向特异性强。由于小核酸药物根据目标RNA人工设计，所以目标明确，靶点特异性强。二是设计简便，研发周期短。小核酸药物临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因进行合理设计，使基因靶向沉默，所以能够避免盲目开发，极大节省研发时间。三是候选靶点丰富。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能够针对一些蛋白靶点难有疗效的特殊靶点进行突破，有望攻克目前尚无药可治的遗传性疾病。四是转化基础深厚。RNA干扰技术发展至今已经成熟，从实验室到临床转化相对容易。

　　小核酸药物优势明显，因此有专家预测，小核酸药物的黄金时代已至，保守估计2025年全球市场规模将超过100亿美元。

　　制药巨头必争之地

　　当前我国在小核酸药物领域研发还相对薄弱，欧美等发达国家和地区早已先行一步，相继投入小核酸类新药研发中。截至2019年1月20日，Cortellis数据库共收录99种RNAi在研药物。纵览全球，目前专攻小核酸药物的企业包括Sarepta、Alnylam、Ionis、Arrowhead、Quark 、Dicerna、Wave、Arbutus 等国际公司，罗氏、GSK、赛诺菲、阿斯利康等制药巨头也通过自主研发或兼并收购，布局该领域；我国在小核酸药物领域的代表性企业或机构有瑞博生物、圣诺制药、百奥迈科、歌礼生物、吉玛基因、昆山市工业技术研究院及上市公司舒泰神、香雪制药等。

　　小核酸药物刚刚起步，预计未来众多药企将顺应核酸药物发展潮流，在小核酸药物的大时代中开辟新天地。