阿片类药物是治疗中重度疼痛的最有效药物，被WHO认定为三阶梯癌痛治疗的常规用药，在缓解疼痛上具有无可取代的地位。但阿片类药物也存在严峻的成瘾、滥用风险，由其所导致的社会问题在全球范围内不断凸显。据WHO统计，每年有7万～10万人因过量使用阿片类药物死亡。

    如何既能防止阿片类药物滥用，又能满足疼痛治疗需求，开发能够抵抗各种篡改和滥用的新型药物制剂，成为世界各国密切关注的重大公共卫生问题之一。

    FDA发布防滥用阿片类药物研发指南

    为鼓励、支持和加速防滥用阿片类制剂研发，2013年1月，美国FDA公布了“防滥用的阿片类药物-评价和说明书”指导原则（草案），提出被FDA认定为具有遏制滥用特性的产品允许在标签上添加“具有遏制滥用特性”的声明，并分为4个等级。该草案一方面在满足镇痛治疗需求的同时，尽可能地减少和防止阿片类药物滥用；另一方面对获得声明的药品生产企业采取保护措施（仿制药上市需要证明相同的疗效、安全性和可遏制滥用特性），有助于促进药品生产企业投入研发此类产品。

    2015年4月1日，FDA 在《联邦纪事》中公开发布了“防滥用的阿片类药物-评价和说明书”的最终指南。2016年3月24日，FDA再次发布“评价口服固体阿片类药物仿制药滥用威慑的一般性原则”，以确保在可能的滥用途径下，仿制药具有不低于原研药的防滥用措施，将仿制药滥用风险降到最低。

    目前，阿片类药物可以通过多种方式滥用，如整个吞服、压碎后吞服、压碎后鼻吸入、压碎后抽吸或压碎溶解后注射等，防滥用技术开发应针对已知或预期的申报产品相关滥用的途径。如今，制药企业开发的具有遏制滥用特性的阿片类药物主要分为三大类：一是物理/化学屏障。物理屏障可以防止咀嚼、压碎、切割、磨碎或碾碎；化学屏障可以防止用一般溶剂，如水、模拟生物介质、乙醇或其他有机溶剂提取阿片类药物。物理和化学屏障可以限制机械破坏后药物释放或改变药物物理形式，从而使其不太适于被滥用。二是激动药/拮抗药复方。激动药可以加入阿片受体拮抗药干扰、降低或消除滥用产生的欣快感；拮抗药可被阻隔并且仅在产品破坏后才被释放。如可以做成这样一种制剂，其中所含拮抗药在产品被吞服时没有临床活性，但在产品被压碎后注射或鼻吸入时开始起作用。三是厌恶剂。可以向产品中加入一些物质，这些物质在剂型被破坏或在高于所示剂量使用时产生令人不愉快的作用。例如，防滥用制剂可含有在其被压碎后鼻吸入时产生刺激鼻黏膜作用的物质，或者是加入过量服用时可引起人体皮肤潮红、瘙痒等激惹反应的物质，以降低对滥用者的吸引力。

    10种具有防滥用特性的 阿片类药物

    截至2018年底，FDA已批准10种具有防滥用特性的阿片类药物。笔者对照上述提到的防滥用制剂开发的技术手段，进行逐一分析。

    Oxycontin

    中文名是奥施康定，是盐酸羟考酮的缓释片，主要用于缓解持续的中重度疼痛。

    1989年，盐酸羟考酮普通剂型上市销售，半衰期3h~4h，一天需要服用6次左右，患者用药依从性很低。1995年，普渡制药推出第一代羟考酮缓释剂型（OC），半衰期12h，每天服用2次，受到市场认可，高峰销售额达20亿美元左右。但该剂型易被人为破坏后被滥用和误用，成瘾与过量用药等现象严重，引起社会高度关注。2010年，普渡制药推出了具有遏制滥用特性的第二代羟考酮缓释片（OCR或OP），销售额保持在25亿美元左右。该制剂处方中添加了两种特殊的辅料——聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素，使得片剂在溶剂中成为胶状，以防止原料药被溶剂提取后用于静脉注射；同时在生产工艺中增加固化过程，提升压片温度至软化聚合物辅料，随后冷却，聚合物固化并赋予片剂很高的硬度，以防止片剂被轻易压碎后滥用。

    一项来自美国的研究表明，OCR的滥用比OC降低了41%，其中口服途径降低了17%。这是FDA批准的第一个在标签上添加“具有遏制滥用特性”声明（2013年4月）的产品。

    Targiniq ER

    中文名是盐酸羟考酮/盐酸纳洛酮缓释片，来自普渡制药，2014年获得FDA批准。

    Targiniq ER是复方制剂，通过内含的阿片受体拮抗剂纳洛酮而实现防滥用技术。口服给药时，因纳洛酮生物利用度极低（仅为0.9%~2.0%），进入体循环的药量很少，并不会影响激动剂的中枢镇痛作用。此外，纳洛酮会作用于外周的阿片受体，拮抗激动剂所产生的外周作用能减少便秘等不良反应的发生。当通过非口服途径给药时，纳洛酮能迅速起效，阻断羟考酮的中枢作用，防止产生欣快感，对滥用者的吸引力大大降低。因此，Targiniq ER可有效遏制通过静注、吸食等非口服途径的滥用。需要特别指出的是，Targiniq ER仍有可能被通过简单吞服方式而滥用，这种方式也是止痛药最常用的滥用方式，因此未被批准用于按需缓解的疼痛。

    Embeda 

    中文名是硫酸吗啡/盐酸纳曲酮缓释胶囊，来自辉瑞制药，于2009年8月被FDA批准上市，是其批准的首个长效阿片类药物。

    Embeda是复方制剂，每个缓释吗啡胶囊颗粒内均包裹一个盐酸纳曲酮内核，该药物通过内含的阿片拮抗剂纳曲酮实现防滥用。相比纳洛酮，纳曲酮的生物利用度明显提高。在正常吞咽口服的情况下，吗啡在胃肠道内缓慢释放，其药动学参数、药效以及安全性与硫酸吗啡单组分缓释胶囊Kadian相近，而纳曲酮则几乎不会暴露于人体，因此不影响吗啡的镇痛作用。但如果将药品通过咀嚼、压碎等方式破坏或溶解于酒精中，纳曲酮会被释放，其生物利用度与等剂量纳曲酮速释制剂相当，能迅速阻断吗啡产生的欣快效果，大大降低了吸食、静注等方式滥用的可能性。另一项研究也显示，盐酸纳曲酮的加入，在正常使用下并没有影响吗啡的镇痛作用，它与单组分缓释吗啡制剂能达到生物等效。

    Hysingla ER

    中文名是重酒石酸二氢可待因酮缓释片，来自普渡制药，于2014年11月获FDA 批准上市。

    Hysingla ER是第二个被FDA批准的纯粹由二氢可待因酮组成的缓释药物，采用了普渡制药的专有技术RESISTEC ，可有效遏制通过咀嚼、吸食、注射等途径的滥用。RESISTEC　是普渡制药的专利缓释固体口服剂型平台，利用独特的高分子聚合物组合物和制备工艺，使片剂有很高的硬度，而且溶解后会形成一种稠厚的水凝胶，不易被静脉注射使用。这是一项防止药物滥用的制剂技术，主要目的是防止药物通过粉碎、分解或溶解等手段从固体制剂中被提取出来而被滥用。

    MorphaBond ER 

    中文名是硫酸吗啡缓释片，来自Inspirion Delivery Technologies公司，于2015年10月获FDA批准上市。

    MorphaBond  ER采用了Inspirion 释药技术公司的SentryBond专利技术，由非活性成分构成，这使得药片在保持缓释的同时，难以被各类方式滥用，即使是经过物理处理和/或化学提取。相比其他缓释阿片类药物，MorphaBond ER可以更好地抵抗切割、碾碎或其他工具造成的破坏。当药物处于液体环境时，由于MorphaBond ER配方中含有一种黏性材料，容易堵塞针管而无法静脉注射，所以能够减少药物因粉碎、溶解后提取而发生的滥用。

    Xtampza ER 

    中文名是羟考酮缓释胶囊，来自Collegium Pharmaceutical公司，于2016年4月获FDA批准上市。

    Xtampza ER是一种羟考酮“胶囊内微珠”的新型缓释口服制剂，采用其专有的DETERX 平台开发，有效解决了常规使用方法造成的滥用问题。Xtampza ER胶囊内含有许多微珠，每个微珠都经过标准的喷淋冷凝过程，羟考酮以脂肪酸盐的形式固体分散于由疏水性蜡质材料构成的高熔点缓释基质内。每个微珠均具有抗物理破坏和缓释的特性，每个微珠难溶于水，可防止通过水溶提取后滥用。

    Troxyca ER

    中文名是盐酸羟考酮/盐酸纳曲酮缓释胶囊，来自辉瑞制药，于2016年8月获FDA批准上市。

    Troxyca ER 是由盐酸羟考酮和盐酸纳曲酮组成的一种新型长效阿片类止痛药物，口服吸收时，纳曲酮处于隐藏状态，在羟考酮释放发挥作用后纳曲酮才缓慢释放，但如压碎破坏药物，纳曲酮会与羟考酮同时释放，从而达到防止滥用的目的。这款产品旨在阻止成瘾的人通过压碎药物颗粒经由口腔或鼻内途径滥用。

    Arymo ER

    中文名是硫酸吗啡缓释片，来自Egalet Corporation公司，于2017年1月被FDA批准上市。

    Arymo ER采用Egalet Corporation公司专利技术Guardian开发，这也是首个利用该技术开发最终获批的药物。该技术通过一种理化屏障，而不是使用阿片受体拮抗剂来达到遏制滥用效果。体外实验显示，相比不具有遏制滥用功能的硫酸吗啡缓释片，该药物抵抗各类工具切割、碾压和研磨的能力大大提升。因为这种特殊的理化性质，该药物很难被用于注射滥用。所以，Arymo ER的防滥途径包括口服、鼻吸入及静脉注射。

    Vantrela ER

    中文名是重酒石酸二氢可待因酮缓释片，来自Teva制药，于2017年1月获FDA批准上市。

    Vantrela ER是继2014年HysinglaER批准后的第二个ER/LA氢可酮产品，该药采用Teva专利防滥用技术开发，即使用原料药颗粒进行包衣后再压片的产品，包衣材料为乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，制成的药片不但可以抵抗压碎、溶剂提取，而且压碎后还具有缓释功能，Teva在配方中加入了高黏度成分山嵛酸甘油酯，可堵住针孔无法注射，达到防滥用的目的。

    RoxyBond

    中文名是盐酸羟考酮速释片，来自Daiichi Sankyo Inc公司，于2017年4月获FDA批准上市。

    RoxyBond是FDA批准的第一个具有防滥用特性的速释IR阿片类药物。该药物采用多层包衣片剂的形式，通过物理及化学方法屏蔽以防滥用。实验数据显示，与其他IR药物相比，RoxyBond在抵抗切割、挤压、研磨等人为破坏方面有显著提升。此外，RoxyBond可抵抗多种溶剂化学提取；内含的黏性材料还可堵塞针头防止静脉注射。由此，RoxyBond可减少经静脉和鼻内（鼻吸）途径的滥用。

    随着FDA防滥用阿片类药物研发指南的发布，相信将有更多的防滥用阿片类药物获批上市，备受关注的阿片类药物滥用问题也将得到有效缓解。（作者单位：优选资本）