备受关注的ALPINE研究——泽布替尼对比伊布替尼治疗先前接受过治疗的复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的Ⅲ期头对头临床研究结果重磅发布，这也是继ASPEN研究后，泽布替尼与伊布替尼开展的第二项头对头比较研究。

在第10届美国血液肿瘤学会（SOHO）年会上展示的3期ALPINE试验(NCT03734016)的预定中期分析结果显示，在复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者中，与伊布替尼(Imbruvica)相比，泽布替尼(Brukinsa)表现出更高的缓解率和生存获益。

ALPINE研究是一项随机全球Ⅲ期临床试验，泽布替尼开展的第二项与伊布替尼头对头对比的Ⅲ期临床试验，该研究旨在评估泽布替尼对比伊布替尼用于治疗先前接受过治疗的R/R CLL/SLL患者的疗效与安全性。

符合入组条件的患者包括至少接受过1次既往全身治疗的≥18岁复发性/难治性CLL/SLL患者。患者还需要通过CT扫描或MRI有可测量的淋巴结病，ECOG体能状态为0-2。复发性疾病定义为末次CLL/SLL治疗后6个月内复发且随后进展的疾病。难治性疾病定义为末次CLL/SLL治疗后6个月内无客观缓解或进展的疾病。如果患者当前或既往发生Richter's转化、既往接受过BTK抑制剂治疗或接受过维生素K拮抗剂（如华法林）治疗，则不符合入组条件。

研究共纳入652例R/R CLL/SLL患者，以1:1的比例分配随机接受泽布替尼（160mg，每日两次）或伊布替尼（420mg，每日一次）治疗，直至疾病进展或出现不可接受毒性。

研究主要终点为经研究者评估的客观缓解率（ORR），首先评估非劣效性，随后评估优效性。关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续缓解时间、总生存期（OS）以及不良事件（AE）发生率。

关键次要终点包括无进展生存期(PFS)，定义为从随机化至疾病进展或死亡的时间，以及存在任何级别的房颤或房扑。其他次要终点包括缓解持续时间、总生存期(OS)、PR伴淋巴细胞增多或更高的发生率和安全性。

该中期分析的数据截止日期约为415例患者随机化后12个月。本分析中使用的数据针对前415例患者。

各治疗组的人口统计学和疾病特征分布均衡。总体而言，泽布替尼组至少65岁的男性患者比例分别为62.3%和68.6%，伊布替尼组分别为61.5%和75.0%。此外，泽布替尼组和伊布替尼组分别有7.3%和10.1%的患者既往接受过3线以上治疗。此外，泽布替尼组58.9%的患者和伊布替尼组59.6%的患者患有Ann Arbor I/II期疾病。

关于突变状态，泽布替尼组11.6%的患者和伊布替尼组12.5%的患者携带17p缺失，泽布替尼组14.0%的患者和伊布替尼组11.5%的患者携带TP53突变。此外，泽布替尼组和伊布替尼组分别有29.5%和26.4%的患者存在11q缺失。总体而言，泽布替尼组和伊布替尼组分别有51.2%和50.5%的患者有巨块型疾病（定义为病灶尺寸至少5cm）。

中位随访15个月后，接受泽布替尼(n=207)治疗的患者获得的总缓解率(ORR)为78.3%(95%CI，72.0%~83.7%)，接受伊布替尼治疗的患者（n=208；双侧P=0.0006；预先规定α=0.0099）为62.5%(95%CI，55.5%~69.1%)。泽布替尼组的完全缓解/完全缓解伴骨髓不完全恢复(CR/CRi)率为1.9%，部分缓解(PR)率为75.8%，结节性PR(nPR)率为0.5%，而伊布替尼组的CR/CRi、PR和nPR率分别为1.4%、61.1%和0。在中位随访15.3个月（0.1-23.1）和15.4个月（0.1-26.0）时，泽布替尼组和伊布替尼组分别有87.4%和75.5%的患者仍在接受治疗。

在中位随访14个月时，研究者评估的泽布替尼组和伊布替尼组12个月PFS率分别为94.9%和84%（HR，0.40；95%CI，0.23-0.69；双侧P=0.0007）。泽布替尼组的12个月OS率为97.0%，伊布替尼组为92.7%（HR，0.54；95%CI，0.23-1.16；双侧P=0.1081）。

图 ALPINE研究研究PFS数据

在大多数患者亚组（包括年龄、性别、疾病分期、既往治疗线数、突变状态和巨大肿瘤）中，泽布替尼相对于伊布替尼的ORR获益一致。在17p缺失的患者亚组中，泽布替尼组和伊布替尼组的ORR分别为83.3%和53.8%。

此外，泽布替尼组淋巴细胞增多症PR、疾病稳定和疾病进展的发生率分别为10.1%、8.2%和0.5%。伊布替尼组的这些发生率分别为18.8%、13.5%和1.0%。

治疗中止的最常见原因为AE。在泽布替尼组11.1%停止治疗的患者中，1.9%发生疾病进展(PD)，1.4%退出，7.7%发生AE。在伊布替尼组中止治疗的24.0%患者中，6.7%发生PD，2.9%退出，13.0%发生AE，1.0%由研究者决定中止，1例患者失访。此外，在首次ORR评估前，泽布替尼组2.9%的患者和伊布替尼组4.3%的患者中止治疗或开始新的治疗。

关于安全性，泽布替尼和伊布替尼组分别有95.6%和99.0%的患者发生了任何级别的AE。泽布替尼组和伊布替尼组分别有55.9%和51.2%的患者发生≥3级AE。此外，泽布替尼组和伊布替尼组分别有27.5%和32.4%的患者发生严重AE，3.9%和5.8%的患者发生致死性AE。

总体而言，泽布替尼组发生导致剂量降低、给药中断和治疗中止AE的患者比例分别为11.3%、39.7%和7.8%，伊布替尼组分别为12.1%、40.6%和13.0%。

泽布替尼组和伊布替尼组最常见的任何级别AE分别为腹泻(16.7% vs 19.3%)、中性粒细胞减少症(19.6% vs 15.5%)、贫血(13.2% vs 15.0%)、上呼吸道感染(21.6% vs 14.0%)、关节痛(9.3% vs 14.0%)、高血压(15.7% vs 13.0%)、肌肉痉挛(2.9% vs 11.1%)、挫伤(10.3% vs 8.7%)、尿路感染(10.8% vs 8.2%)和咳嗽(12.7% vs 6.3%)。

泽布替尼和伊布替尼组特别关注的AE包括心脏器官疾病（任何等级，13.7% vs 25.1%；≥3级，2.5% vs 6.8%）；出血（任何等级，35.8% vs 2.9%；≥3级，2.9% vs 2.9%），包括大出血（任何等级，2.9% vs 3.9%；≥3级，2.9% vs 2.9%）；高血压（任何等级，16.7% vs 16.4%；≥3级，10.8% vs 10.6%）；感染（任何等级，59.8% vs 63.3%；≥3级，12.7% vs 17.9%）；中性粒细胞减少症（任何等级，28.4% vs 21.7%；≥3级，18.6% vs 15.0%）；血小板减少症（任何级别，9.3% vs 12.6%；≥3级，3.4% vs 3.4%）；继发性原发性恶性肿瘤（任何级别，8.3% vs 6.3%；≥3级，4.9% vs 1.9%），包括皮肤癌（任何级别，3.4% vs 4.8%；≥3级，1.5% vs 1.0%）。

此外，伊布替尼组的任何级别房颤和房扑发生率始终较高，分别为10.1%和2.5%（双侧P=0.0014）。在泽布替尼组1.0%的患者和伊布替尼组1.9%的患者中观察到≥3级房颤和房扑。

“近年来，随着B细胞受体信号传导有效抑制剂的出现，如BTK抑制剂ibrutinib的出现，CLL/SLL的治疗发生了转变。”主要研究者、美国Dana-Farber癌症研究所CLL中心主任Jennifer R. Brown教授及其同事在数据的海报展示中写道。

CLL的临床病程通常会发生疾病进展，携带17p缺失和TP53突变的患者往往结局较差，对化学免疫治疗的缓解欠佳。