目前，胰腺癌仍是最致命的癌症之一，通过单纯化疗和放疗来治疗的效果有限，虽然手术切除肿瘤可提供最佳生存机会，但80%以上的患者最终死于肿瘤局部复发和/或远端转移。此外，尽管免疫检查点抑制（ICI）已成为抗癌领域一种有前途的新治疗方法，但“冷肿瘤”尤其是胰腺癌对ICI单一疗法无应答。

溶瘤病毒可以选择性地感染和破坏癌细胞，是一类很有前途的新型癌症治疗药物。溶瘤病毒通过多种机制杀死癌细胞，并引起强烈的抗肿瘤免疫应答。然而，目前该疗法存在较大局限性，多数需瘤内注射给药，这对于深埋或扩散到全身的肿瘤是不可行的。

近期，来自伦敦玛丽女王大学和郑州大学的研究人员开发了一种利用溶瘤牛痘病毒治疗胰腺癌的全身给药平台。该病毒经过改良提高了其安全性、在肿瘤内和肿瘤间扩散以及激活有效抗肿瘤免疫应答的能力，与ICI联用显著延长了胰腺癌临床前模型动物的生存期。相关研究成果于1月27日发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上。

这项研究建立在该团队先前工作的基础上：通过删除两个病毒基因开发了一种改良的牛痘病毒，将修饰后的病毒和一种PI3K抑制剂（CAL-101）结合起来进行给药，可防止人体免疫细胞（巨噬细胞）对病毒颗粒的破坏。这克服了全身给药的主要障碍。

在这项新的研究中，为了提高治疗平台的疗效，研究小组通过修改病毒的遗传密码来重新设计病毒，使其包含一种对病毒在肿瘤内和肿瘤间传播能力至关重要的蛋白质的额外拷贝，使该病毒能够在全身给药时在肿瘤内积聚到更高水平。

研究小组还用体内T细胞活化的有效诱导剂——IL-21武装了这种病毒，以提高病毒激发抗肿瘤免疫应答的能力，武装后的病毒（命名为VVL-21）在小鼠皮下DT6606肿瘤模型和叙利亚仓鼠腹腔内扩散性肿瘤模型（肿瘤进展类似于人类晚期胰腺癌）中有效激活免疫系统对抗肿瘤。

领导这项研究的伦敦玛丽女王大学Barts癌症研究所Yaohe Wang教授说：“这个平台提供了一种强大的治疗手段，通过便利的给药途径（静脉注射）同时针对胰腺癌的多个方面，大大提高了胰腺癌患者疾病根除和预防复发的希望。这个平台也适用于其他人类肿瘤类型的治疗。”

进一步研究显示，在胰腺癌的临床前模型中应用VVL-21后，该病毒成功地重塑肿瘤免疫抑制微环境，激发了有效的抗肿瘤免疫应答（下图）。重要的是，用VVL-21治疗也使肿瘤对免疫检查点抑制剂 PD-1抗体敏感化。

最后，研究表明联合使用3种治疗药物——VVL-21、CAL-101和PD-1抗体，能够产生强力而持久的免疫应答，在第17天仍保持有效，并且显著延长了原位小鼠DT6606肿瘤模型（与皮下模型相比，模拟的器官特异性肿瘤微环境更精确）的生存期，达对照组小鼠生存期的两倍以上。

总之，该研究证明VVL-21可经全身给药后到达肿瘤，在多种复杂胰腺癌模型（皮下、原位和扩散性胰腺癌模型）中均具有效抗肿瘤作用。VVL-21治疗增加了肿瘤内效应CD8+T细胞和循环中自然杀伤细胞的数量，并且能够在体内和体外将巨噬细胞极化为M1表型。重要的是，VVL-21治疗使肿瘤对免疫检查点抑制剂PD-1抗体敏感。这项研究有效地解决了当前基于溶瘤病毒的平台在临床开发中的许多不足，并可能扩展ICI治疗的前景。

该研究的联合第一作者Louisa Chard Dunmall博士说：“胰腺癌患者的预后几十年来没有改善，因此我们迫切需要能够提高长期生存率的新疗法。我们的平台提供了一种令人兴奋的新机制来攻击这种肿瘤，希望能在未来3年内将这个平台推进到I期临床试验。”

参考资料：

1# Researchers develop virus-based treatment platform to fight pancreatic cancer （来源：Medical press）

2# Giulia Marelli et al, A systemically deliverable Vaccinia virus with increased capacity for intertumoral and intratumoral spread effectively treats pancreatic cancer, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021). DOI:10.1136/jitc-2020-001624