编译丨柯柯

2月23日，蓝鸟生物（bluebird bio）发布消息称，美国FDA已经将其治疗镰状细胞病（SCD）的LentiGlobin基因治疗临床试验方案搁置。这一举动并不出人意料，因为这种药物已经深陷美国FDA的评估问题中，被迫推迟了很长一段时间。

蓝鸟生物的关键基因疗法产品LentiGlobin，被设计用于治疗SCD，通过将一个功能齐全的人类β-球蛋白基因植入患者的造血干细胞。这里的概念是“修复”缺陷的基因，这种缺陷基因会导致红细胞形成镰状细胞，镰状细胞可能滞留在静脉中，导致所谓的SCD。此外，这种疾病会导致氧含量降低，从而导致镰状细胞危机。症状包括极度疲劳、呼吸急促和轻度至重度疼痛。

蓝鸟生物比大多数竞争对手在研发进展的道路上走的都更远，但在公布强劲的长期临床数据后，1/2期试验HGB-206报告了一例患者发生急性髓系白血病（AML）以及另一例患者发生了可能与治疗有关的骨髓增生异常综合征。该公司上周暂时停止了该项目，暂停也影响了3期试验HGB-210。

“我们正在调查这些事件，并计划继续与美国FDA的审查密切合作。”蓝鸟生物在最近更新的季度报告中表示。

在最初宣布此消息的时候，蓝鸟生物指出，最近确诊的AML病例是一名五年前在HGB-206研究中接受基因治疗的患者。该公司表示，正在寻找并确定该患者发生AML的病因，同时查看“疑似意外严重不良反应”与用于制造LentiGlobin的BB305慢病毒载体之间是否存在任何联系。另一名出现骨髓增生异常综合征（MDS）的患者是后来参加试验的一组患者，经深入研究确定，MDS的发生与LentiGlobin无关。相反，MDS是潜在镰状细胞病的直接结果。

此外，作为预防不良事件进一步发生，蓝鸟生物上周还暂时停止了其唯一上市批准的产品——基因疗法Zynteglo（betibeglogene autotemcel）的销售，因为它是使用同一慢病毒载体生产的，尽管此前在接受该疗法的患者中没有发现血液恶性肿瘤的病例。该产品在欧盟和英国被有条件地批准用于治疗输血依赖性β地中海贫血，但蓝鸟生物2月23日表示，欧洲药品管理局（EMA）已经暂停了Zynteglo上市许可的续期程序，药物警戒风险评估委员会将要审查Zynteglo的风险效益评估，并确定是否有必要采取任何额外的风险药物警戒措施。

两例不良事件病例的出现标志着蓝鸟生物的严重挫折，在此前的一系列混乱之后，该公司的股价曾一度猛烈暴跌。其股票目前的交易价格约为一年前的三分之一。蓝鸟生物目前的市值为17.3亿美元，其中有13亿美元现金。

这些困境促使该公司CEO尼克·莱什利（Nick Leschly）在一个月前宣布，计划将公司一分为二，将细胞和基因治疗业务分开，以试图理清目前的混乱局面。如果该公司能够挽救LentiGlobin并最终获得批准，那么它的价值将是目前估值的许多倍。然而，不能保证LentiGlobin不是受损产品。

实际上，蓝鸟生物也设计了改进办法，其治疗方案的一部分是让接受LentiGlobin载体的患者准备好接受白消安（Busulfan）。白消安是一种用于治疗某些白血病的化学治疗剂，被归类为1类致癌物，但白消安是治疗慢性粒细胞白血病的主要药物，虽然其作用还需要进一步的研究，这可能为给予LentiGlobin之前提供一种常规方案打开了大门。

值得注意的是，该产品已经产生了令人印象深刻的结果，最显著的是C组显示出几乎健康的红细胞，并且到目前为止，该公司共治疗了47名患者。关键是确定如何减轻或消除肿瘤风险，为有希望的治疗方法推向市场铺平道路。

这一消息发布之际，不仅让人想到最近一系列困扰基因治疗开发商的烦恼不断，包括uniQure、Voyager Therapeutics和Sarepta Therapeutics在内的公司，都报告称各自的治疗产品研究或审批遭遇挫折，包括一些患者死亡，人们对基因治疗的持久性和安全性提出了质疑。但这些都主要集中在腺相关病毒（AAV）技术上。蓝鸟生物现在已经将慢病毒递送技术置于阴霾之下，在开始商业化之前还需要回答不少监管和社会上的质疑。

参考来源：

1.FDA officially slaps hold on bluebird bio's gene therapy studies in sickle cell disease

2.It's official: FDA clamps a hold on bluebird's troubled LentiGlobin program while EMA considers new measures