“这听起来有点奇怪，而且一点也不高科技。”以色列特拉维夫大学（Tel Aviv University）的Gal Markel博士说，当他最初劝说同事介绍癌症患者加入他进行的粪便微生物移植（FMT）临床试验时遇到了一些困难。不过在治疗第三位黑色素瘤患者时，研究人员观察到了惊人的变化，患者皮下肉眼可见的转移瘤缩小了！日前，这一在以色列进行的临床试验和在匹兹堡大学医学中心和美国国立卫生研究院（NIH）进行的另一项临床试验的结果在顶尖学术期刊《科学》上发表。《自然》子刊Nature Review Clinical Oncology发文指出，这代表着使用粪便微生物移植来克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性的首个临床概念验证。

早在2018年，肠道微生物与癌症就荣登《科学》杂志的封面，在那期《科学》杂志中，三篇重磅研究同期发表，表明某些癌症患者肠道中存在的特定细菌种群，和对抗PD-1免疫疗法有更好的反应具有相关性。在其中一项研究中，研究人员将对免疫疗法产生应答的患者的粪便移植到小鼠的肠道中，实验结果表明，从产生应答的患者身上获取的粪便能够让小鼠对免疫疗法产生应答，而对免疫疗法没有应答的患者的粪便则没有同样的效果。那么，同样的治疗手段在人体中会出现什么样的结果呢？

▲“肠道微生物和癌症”登上《科学》封面（图片来源：V. Altounian / Science）

使用粪便微生物移植来治疗疾病有着悠久的历史，早在公元400年左右，就有记载中国的医生会使用健康人的粪便来治疗腹泻患者。粪便微生物移植目前是治疗艰难梭菌（Clostridium difficile）感染的重要手段之一。多家生物技术公司也在开发基于粪便微生物组的创新疗法，用于治疗艰难梭菌感染等疾病，有的已经在关键性临床试验中获得积极结果。

在这两项临床试验中，研究人员分别招募了10名和15名黑色素瘤患者。虽然目前已经有多个PD-1抑制剂获得批准治疗黑色素瘤，但是只有大约40%的晚期黑色素瘤患者会对PD-1抑制剂产生持久应答。加入这两项临床试验的晚期黑色素瘤患者都已经接受过PD-1抑制剂的治疗并且没有产生应答。

在临床试验中，研究人员将对PD-1抑制剂产生应答患者的粪便移植到这些患者的肠道中。在以色列进行的临床试验中，10名患者接受了PD-1抑制剂治疗后获得完全缓解的患者的粪便微生物移植。在美国进行的临床试验中，15名患者接受了获得部分或完全缓解的患者的粪便微生物移植。

试验结果显示，在以色列进行的临床试验中，10名患者中3名患者对PD-1抑制剂产生应答，其中1名患者获得完全缓解，2名患者获得部分缓解。在美国进行的临床试验中，15名患者中6名患者产生应答，其中有些患者的缓解时间长达1年以上。

▲在以色列进行的临床研究中，粪便微生物移植导致3名黑色素瘤患者对免疫疗法产生应答（图片来源：Ella Therapeutics官网）

对产生应答的患者进行的进一步研究发现，移植到他们肠道中的粪便微生物中的某些“好”细菌能够迅速在肠道中定植并且增生。伴随着肠道微生物菌群的变化，患者体内的CD8阳性T细胞激活显著增加，同时具有免疫抑制功能的IL-8表达髓系细胞的数目变少。

虽然在这两项临床试验中招募的患者人数不多，但是它们给研究人员提供了重要的概念验证，表明粪便微生物移植可以在一部分晚期黑色素瘤患者中改变肿瘤微环境，并且克服对PD-1抑制剂的耐药性。

不过想要将肠道微生物作为辅助疗法与免疫疗法一起使用，仍然需要解决很多问题。例如，并不是所有的黑色素瘤患者都对粪便微生物移植疗法产生的反应，如何鉴别哪些患者更有可能从中获益？此外，粪便微生物移植并不见得是最佳移植微生物的手段，除了“恶心”的因素以外，移植的粪便需要经过处理，确保不会将有害的细菌或者病毒引入到癌症患者体内。目前，微生物组领域研究的一个重要方向是找出对身体有益的菌种，然后通过口服的方式将理性设计的菌种组合引入体内。特拉维夫大学的Gal Markel博士也已经联合创建了一家名为Ella Therapeutics的初创公司，进一步探索粪便微生物组移植克服免疫疗法耐药性的机制，并且开发基于微生物组的创新疗法。

很多科学家们把人类肠道中的微生物种群比作人体中的另一个“器官”，我们期待随着科学研究的进步，这个“器官”不但在治疗癌症，也能够在治疗其它疾病方面发挥威力。

参考资料：

[1] Davar et al. (2021). Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science, https://doi.org/10.1126/science.abf3363

[2] Fecal transplant turns cancer immunotherapy non-responders into responders. Retrieved March 19, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-02/uop-ftt012921.php

[3] Baruch et al. (2021). Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science, https://doi.org/10.1126/science.abb5920

[4] Fecal Transplant Could Boost Immunotherapy to Treat Melanoma. Retrieved March 19, 2021, from https://www.the-scientist.com/news-opinion/fecal-transplant-could-boost-immunotherapy-to-treat-melanoma-68450

[5] Cancer patients weren't responding to therapy. Then they got a poop transplant. Retrieved March 19, 2021, from https://www.msn.com/en-za/health/medical/cancer-patients-weren-t-responding-to-therapy-then-they-got-a-poop-transplant/ar-BB1dor5g?li=BBqg6Q7

[6] Woelk and Snyder. (2021). Modulating gut microbiota to treat cancer. Science, DOI: 10.1126/science.abg2904

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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