文 | 白露

科学家们在开发急性髓细胞白血病（AML）新药的道路上又迈出了具有里程碑意义的一步。

4月26日，来自剑桥大学的研究人员在Nature杂志上发表一项研究，报告了一种新的AML治疗方法。该方法以将DNA转化为蛋白质过程中起关键作用的酶——甲基转移酶样蛋白（methyltransferase like protein，METTL）3为靶点，开发出了一种类药性小分子STM2457。研究显示，STM2457在AML小鼠模型中能有效破坏白血病细胞的增殖和扩张，并显著延长小鼠寿命。

来源：Nature

领导这项研究的Tony Kouzarides教授说：“蛋白质对我们的身体功能起着至关重要的作用，它通过一个涉及利用酶将DNA转化为RNA的过程产生。有时这个过程可能会出错，从而给人类健康带来潜在的毁灭性后果。然而，到目前为止，还没有人将这一重要过程作为抗癌的一种手段。这是癌症治疗新时代的开始。”

METTL3靶点全球在研情况（数据来源：NextPharma）

RNA中有170多种修饰，其中N6-甲基腺嘌呤（m6A）甲基化修饰是RNA分子上一种最普遍的表观遗传修饰。m6A甲基化修饰调控紊乱可能影响 mRNA的加工、降解以及翻译过程，导致癌基因的激活及抑癌基因的失活，与恶性肿瘤（包括血液瘤和实体瘤）的发生、发展以及耐药的发生密切相关。而在参与m6A甲基化修饰的酶中，METTL3为催化核心。

METTL3的结构域示意图（来源：Journal of Hematology & Oncology）

事实上，早在2017年，Kouzarides教授领导的一个团队就在 Nature杂志上发表研究指出，METTL3酶在AML的发展和维持中发挥关键作用，并将该酶鉴定为AML的潜在治疗靶标。

来源：Nature

现在，Kouzarides教授及其同事们已经发现了可以抑制METTL3的一种类药性小分子STM2457。STM2457对METTL3具有高度特异性，对其他RNA甲基转移酶没有抑制作用。研究显示，在AML患者的组织培养和AML小鼠模型中，这种小分子能够阻断METTL3过度表达引起的癌变效应。

来源：Nature

具体来说，为了研究STM2457的抗白血病潜力，研究人员在来自AML患者的细胞系上测试了该分子，发现其以浓度依赖性形式显著降低了这些细胞的生长和增殖（下图a）。此外，用STM2457处理诱导AML患者细胞和小鼠AML模型中细胞的凋亡，但不诱导正常非白血病造血细胞的凋亡（下图b、c）

来源：Nature

在体外实验获得积极的证据之后，研究人员将AML患者的细胞移植到免疫功能低下的小鼠身上，建立疾病模型，并用STM2457对小鼠进行治疗。他们发现STM2457破坏了移植细胞的增殖和扩张，并显著延长了小鼠的寿命（下图a-d）。治疗后小鼠骨髓和脾脏中人CD45+细胞的减少也证实了抗白血病的作用（下图e），同时没有毒副作用，包括对体重没有影响。

体内研究显示，STM2457可防止AML扩增并减少关键白血病干细胞（来源：Nature）

总的来说，这些结果揭示了抑制METTL3可作为抗AML的潜在治疗策略，并为靶向RNA修饰酶作为抗癌治疗有希望的新途径提供了概念证明。

“这是一个全新的癌症研究领域，STM2457也是首个在肿瘤模型中证明生物有效性的METTL3靶向药物。它在杀死白血病细胞和延长小鼠寿命方面显示出出色的活性，我们希望最早在2022年开始临床试验，并在患者身上测试后续优化的分子。我们相信，METTL3靶向疗法可以用于治疗多种癌症，有望成为对抗肿瘤的新武器。”共同领导该研究的Konstantinos Tzelepis博士补充道。

参考资料：

1# Eliza Yankova et al. Small molecule inhibition of METTL3 as a strategy against myeloid leukaemia. Nature. 2021

2# Isaia Barbieri et al. Promoter-bound METTL3 maintains myeloid leukaemia by m6A-dependent translation control. Nature. 2017

3# Scientists develop new class of cancer drug with potential to treat leukaemia（来源：剑桥大学官网）

4# Chengwu Zeng et al. Roles of METTL3 in cancer: mechanisms and therapeutic targeting. Journal of Hematology & Oncology. 2020