5月17日，顶尖学术期刊《自然》上发表了一项基因编辑疗法在非人灵长类动物中的实验结果。由Verve Therapeutics公司主导的研究团队，利用一种基于CRISPR的单碱基编辑方法，将导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL胆固醇，俗称“坏”胆固醇）升高的基因关闭。通过仅仅一次治疗，动物体内的LDL胆固醇水平下降了60%，并且在至少8个月的观察时间内持续保持稳定。

基因编辑领域的知名科学家、Beam Therapeutics公司（参与了此次研究）的联合创始人之一刘如谦博士评论说：“这是一项里程碑式的研究，以此为指导可以开发一劳永逸的疗法，对于因遗传原因而胆固醇升高的患者具有重要意义。”

研究团队使用的是一款基于CRISPR系统开发的单碱基编辑器，它可以替换基因DNA序列中的单个碱基。与普通的CRISPR基因编辑相比，单碱基编辑器在找到特定序列后，不会切断DNA，意味着可以避免DNA断裂引入的其他突变。

在这款疗法中，研究人员用单碱基编辑器修改了PCSK9基因。该基因编码的PCSK9蛋白能与LDL受体相结合。当PCSK9不起作用时，细胞就会有更多的LDL受体可用于抓取血液中的低密度脂蛋白，进而将其从血液中清除。事实上，人群中有些人天生有一条PCSK9基因失活，而这类人患上冠心病的风险可以比其他携带两条正常PCSK9基因的人降低88%！

然而，人群中还有一些人携带的PCSK9基因发生突变，会导致胆固醇水平持续偏高，属于家族性高脂血症。尽管为了治疗高胆固醇我们已经有他汀类药物和靶向PCSK9的抗体，但患者必须长期每天或每周服药。Verve Therapeutics想要开发的基因编辑疗法，设想通过关闭PCSK9基因，为患者提供一劳永逸的治疗。

研究人员使用脂质纳米颗粒，将靶向PCSK9基因的CRISPR单碱基编辑器送入动物体内，将基因序列中一个腺嘌呤（A）修改为鸟嘌呤（G），互补DNA链上则把相应的胸腺嘧啶（T）改为胞嘧啶（C），通过引入点突变而关闭该基因的功能。

此次实验中，研究人员向几只食蟹猴（Macaca fascicularis）体内注射了这款在研疗法。结果发现，在肝脏，也就是通常PCSK9蛋白产量最高的地方，PCSK9基因“几乎完全敲低”。注射一周后，血液中检测到的PCSK9水平下降约90%，同时LDL胆固醇水平降低约60%。这些变化的稳定时间至少维持了8个月！

刘如谦博士评论说，基因疗法在治疗绝大多数遗传疾病时需要这类编辑效率高和持续时间长的基因编辑。

而在应用于人体开展临床试验之前，也有一些科学家指出还需要更加谨慎。例如心血管专家Nabil Seidah教授，他曾发现了PCSK9在胆固醇信号传递中的作用。他认为，除了调节胆固醇外，这个基因还有其他功能，可能表达在其他意想不到的地方。因此，如果用CRISPR永久关闭这一基因，要考虑还未预见到的影响。

在论文摘要的最后，研究人小组指出，目前的实验结果代表了我们有希望一劳永逸地降低血脂和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病，也为靶向肝脏以及其他器官精确地修改基因，提供了概念验证。

参考资料

[1] Kiran Musunuru et al., (2021) In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03534-y

[2] One-time CRISPR hit lowers cholesterol in monkeys. Retrieved May 20, 2021 from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/gene-therapy/One-time-CRISPR-hit-lowers-cholesterol-monkeys/99/i19