多年前，科学家发现，在各种类型的真核细胞中（包括人类细胞），普遍存在一类叫作LanCL的蛋白，然而始终不了解它的功能。近日，在伊利诺伊大学香槟分校（University of Illinois Urbana-Champaign）与牛津大学（University of Oxford）的合作之下，科学家们首度揭示，LanCL蛋白有着逆转蛋白损伤的重要功能，它能通过添加谷胱甘肽修饰蛋白损伤位点，使异常激活的激酶失活。

这篇论文近日发表在顶尖学术期刊《细胞》上，代表着科学家们经过二十多年，为理解这类蛋白质在真核细胞中的重要性迈出关键一步。

科学家们很早就在细菌中发现一种叫作LanC的酶，能够产生被称为lanthipeptides的小蛋白。Lanthipeptides能够在被修饰后的丝氨酸或苏氨酸上添加一个巯醇基团。此后，科学家在不同的真核细胞中都发现了类似的蛋白质，这种蛋白质因此被叫做LanC-Like蛋白或LanCL蛋白。

“几乎在所有复杂生物体中都存在LanCL蛋白，包括人类。尽管科学家们已经对这类蛋白质进行了超过20年的研究，但我们依然不清楚它们的功能，先前的诸多假设都被后续实验证明不成立。” 本论文通讯作者之一Wilfred van der Donk教授解释道。

2015年，科学家对这种蛋白在真核细胞中功能的研究终于有了第一个突破。伊利诺伊大学香槟分校生物化学系Satish Nair教授领导的研究团队解析了细菌中一种含LanC蛋白的复合物晶体结构。他们发现，该蛋白能与激酶结合，这种酶通过添加磷酸基团修饰蛋白质。

受这一发现的启发，研究人员测试了LanCL蛋白是否也能与真核细胞中的激酶结合。实验结果表明，真核细胞中的LanCL蛋白果然能与各种激酶结合，包括AKT和mTOR。

那么在真核细胞里，LanCL蛋白与激酶结合起到什么作用呢？

▲从激酶中去除磷酸基团可以激活它们，并引发体内各种问题。而LanCL将谷胱甘肽添加到这些激酶中，从而导致激酶失活。（图片来源：参考资料 [1]）

酶介导的损伤修复或缓解，虽然常见于核酸，但对于蛋白质来说却十分罕见。蛋白质损伤的例子是人类蛋白组上，磷酸化丝氨酸或苏氨酸氨基酸会在发病和衰老过程中生成脱氢丙氨酸/脱氢丁胺（Dha/Dhb）。牛津大学化学系Benjamin Davis教授的研究团队发现，消除激酶中的一个特殊磷酸基团会导致它们被异常激活，引起蛋白质功能紊乱。

当体内存在异常激活的激酶时，它会引起癌症在内的各种问题。Van der Donk教授说：“我们意识到，当LanCL蛋白缺失时，细胞就会出现大问题，因为有异常激活的激酶在细胞内四处游荡，细胞需要关闭这些激酶。”而LanCL就在这一过程中扮演了重要的角色。有关通过将谷胱甘肽添加到被消除磷酸基团的激酶中，能够让这些激酶再度失活，从而防止功能失调的激酶造成细胞损伤。

这些蛋白质的重要性在小鼠实验中格外明显。“缺乏LanCL蛋白的小鼠，有三分之一会在4到6个月大时，在健康状况下突然死亡。” 本论文共同通讯作者Jie Chen教授表示，“但我们至今还不明白原因是什么。”

总而言之，LanCL能够催化向蛋白质中的Dha / Dhb添加谷胱甘肽，从而驱动不可逆的C-谷胱甘肽化，让激酶失活。然而，其他问题接踵而至：LanCL是否会影响其他蛋白？LanCL导致小鼠早夭的具体分子机制是什么？LanCL还有哪些作用，存在其他可能靶标吗？这些问题都需要进一步的研究来回答。

参考资料：

[1] Lai, K. Y. et, al. (2021). LanCLs add glutathione to dehydroamino acids generated at phosphorylated sites in the proteome. Cell, 184(10), 2680–2695.e26. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.001

[2] Researchers piece together the LanCL puzzle. May 4, 2021, from https://chemistry.illinois.edu/news/2021-05-04/researchers-piece-together-lancl-puzzle