KRAS基因突变是最早发现的致癌基因突变之一，也是人类癌症中最常见的致癌基因突变。90%的胰腺癌，30~40%的结肠癌，15-20%的肺癌中都存在KRAS基因突变。然而，KRAS也是最为著名的“不可成药”靶点之一，因为它缺乏与小分子药物结合的“口袋”，曾经在过去几十年里，让靶向KRAS的药物开发工作屡屡受挫。

KRAS的“不可成药”性在上周终于被攻破，美国FDA加速批准了安进（Amgen）公司开发的KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib，曾名为AMG 510）上市，它成为首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法。是哪些科学突破造就了Lumakras的成功？KRAS靶向疗法的未来将走向何方？今天药明康德内容团队将与读者一起回顾突破KRAS“不可成药性”的历程。

揭示KRAS突变体上的隐匿结合“口袋”

在KRAS靶向疗法的研发历史上，2013年在顶尖学术期刊《自然》上发表的一篇论文被认为是改变疗法开发走向的突破性研究之一。在这项研究中，加州大学旧金山分校（UCSF）的Kevan M. Shokat教授率领的研究团队发现了一系列与KRAS G12C突变体特异性结合的化合物。对化合物与KRAS G12C突变体结合的复合体的晶体学研究发现了KRAS G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS G12C突变体“锁死”在失活的构象，从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标。

这篇论文对KRAS G12C蛋白上此前未被发现的隐匿结合“口袋”的研究为KRAS靶向抑制剂的开发提供了一个新方向。安进公司开发的Lumakras和目前处于临床开发阶段的多个KRAS G12C共价抑制剂均靶向这一结合“口袋”。Kevan M. Shokat教授也与Troy Wilson博士，刘异博士和任平达博士联合创建了Araxes Pharma公司，继续进行KRAS G12C靶向抑制剂的开发。UCSF的著名肿瘤学家Frank McCormick博士加入了该公司的科学顾问委员会（scientific advisory board）。

KRAS G12C共价抑制剂的开发

不过，发现能够与KRAS G12C突变体结合的口袋并不意味着开发KRAS靶向抗癌疗法的道路就“畅通无阻”。这是因为，KRAS基因突变之所以被称为致癌突变，是因为突变让KRAS处于与GTP结合的激活状态，这种持续的激活状态促进了癌细胞的产生和增殖。那么问题就来了，靶向KRAS G12C的化合物只能够与处于失活状态的KRAS G12C突变体结合，那么它能够影响到患者的癌细胞里已经处于激活状态的KRAS突变体么？

2016年，Araxes Pharma公司的研究团队对这个问题做出了解答。在Cancer Discovery上发表的一篇论文中，研究人员发现，KRAS G12C突变体虽然被称为激活型突变，但是突变体本身并不是永久处于与GTP结合的激活状态。它仍然会在与GTP结合的激活状态和与GDP结合的失活状态之间快速转换，只不过基因突变让KRAS突变体更有可能处于激活状态。

这个发现给只与失活状态的KRAS G12C突变体结合的共价抑制剂提供了影响激活状态的KRAS突变体的“窗口”，只要在KRAS突变体转换为失活状态时与它们结合，就能够将KRAS“锁死”在失活状态，从而逐渐将细胞中的KRAS都转变为失活形态。这一研究结果打破了认为G12C突变体处于持续激活状态的传统理念，为靶向KRAS G12C的共价抑制剂的治疗潜力提供了重要的佐证。