18日，卫材（Eisai）和百时美施贵宝（BMS）联合宣布，双方达成全球性合作协议，共同开发和推广靶向叶酸受体α（FRα）的在研抗体偶联药物（ADC）MORAb-202。根据协议，卫材将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款。

抗体偶联药物研发领域近年来十分火热。在2019年阿斯利康（AstraZeneca）公司与第一三共（Daiichi Sankyo）达成数额为69亿美元的合作，开发靶向HER2的创新ADC，这款ADC就是后来获得FDA加速批准用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌的Enhertu。2020年，吉利德科学斥资约210亿美元收购了Immunomedics公司。将靶向Trop-2的“first-in-class”抗体偶联药物Trodelvy列为其肿瘤学研发管线的基石之一。那么这款受到BMS青睐的MORAb-202有什么独特之处？

叶酸受体α在多种肿瘤中高度表达

叶酸受体α（FRα）是叶酸受体家族的一员，它以高亲和力与叶酸结合，导致它们被内吞摄入细胞内。FRα在胚胎发生中起到重要作用，不过在胚胎发育阶段以外，FRα在健康组织中的作用并不大。它的表达并不广泛，而且辅助叶酸摄取的能力也不如其它的叶酸转运蛋白。

FRα在多种实体瘤中高度表达。Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述指出，FRα在76-89%的上皮卵巢癌中高度表达，在35-68%的三阴性乳腺癌中高度表达。在肿瘤中的高度表达让FRα成为引人关注的靶点。

而且，FRα介导的信号通路能够影响肿瘤细胞的分裂和迁移，因此抑制FRα还可能产生一定程度的直接抗癌活性。

▲叶酸受体α在多种实体瘤中高度表达（图片来源：参考资料[5]）

MORAb-202：携带独特载荷的ADC

MORAb-202由靶向FRα的单克隆抗体farletuzumab，通过一个能够被酶降解的连接子，与卫材公司开发的抗癌药物艾日布林（eribulin）偶联而成。它的独特之处在于有效载荷艾日布林具有多重功能。

艾日布林是卫材开发的抗癌药物，它是一种微管抑制剂，能够通过干扰微管的动态平衡防止细胞分裂，从而起到杀伤癌细胞的作用。它目前在世界上超过75个国家获得批准，用于治疗乳腺癌。在直接杀伤癌细胞以外，艾日布林还能对肿瘤微环境进行改造，它一方面可以通过对肿瘤血管支配的重塑降低肿瘤微环境的缺氧状况，另一方面能够抑制上皮间质转化（EMT）。EMT是加快肿瘤转移和导致肿瘤耐药性的一个重要过程。

▲艾日布林的作用机制（图片来源：参考资料[4]）

艾日布林的这些特点让它能够增强ADC的“旁观者效应”（bystander effect），这对提高ADC的抗癌效果非常重要。因为肿瘤中有些细胞并不会表达ADC靶向的靶标，那么ADC不会被这些癌细胞吞噬，产生直接的杀伤作用。旁观者效应指的是ADC携带的有效载荷在癌细胞内被释放之后，还能够进入周围没有表达靶标的癌细胞中，起到杀伤周围癌细胞的作用。艾日布林的药物特性让它能够最大化旁观者效应。

▲MORAb-202的设计特征（图片来源：参考资料[4]）

在FRα低表达的临床前癌症模型中，MORAb-202已经表现出显著的旁观者效应，能够有效杀伤不表达FRα的肿瘤细胞。

▲MORAb-202在临床前模型中表现出显著旁观者效应（图片来源：参考资料[4]）

在今年的AACR年会上，研究人员公布了MORAb-202治疗FRα阳性实体瘤患者的1期临床试验结果，在能够接受评估的22名患者中，1名患者获得完全缓解，9名患者获得部分缓解，另有8名患者疾病稳定。研究同时显示，患者血清中的FRα水平与肿瘤缩小之间存在正相关关系。

其它靶向FRα的抗体偶联药物

MORAb-202以外，ImmunoGen公司开发的mirvetuximab soravtansine已经进入3期临床试验阶段，作为单药治疗表达高水平FRα，对含铂化疗产生耐药性的经治卵巢癌患者。在今年的ASCO年会上公布的1/2期临床试验结果显示，它与Avastin联用，在治疗FRα高表达复发卵巢癌患者时达到64%的确认总缓解率，中位缓解持续时间为11.8个月，中位无进展生存期为10.6个月。

Sutro Biopharma公司开发的STRO-002通过在靶向FRα的单克隆抗体中引入非天然氨基酸，能够将有效载荷精准地偶联在抗体的固定位置上。这款在研ADC使用的有效载荷是一种海绵中的天然产物hemiasterlin的衍生物，它不但具有抑制微管的作用，而且可能在细胞死亡之后激发免疫原性反应。

▲STRO-002简介（图片来源：参考资料[6]）

在今年ASCO年会上公布的最新1期临床试验结果显示，STRO-002在治疗平均接受过6种前期治疗的难治性卵巢癌患者时，在31名可评估患者中让1名患者获得完全缓解，9名患者获得部分缓解，18名患者处于疾病稳定状态。

▲STRO-002的1期临床试验结果（图片来源：参考资料[6]）

我们期待随着抗体偶联药物技术的不断进步，靶向FRα的抗体偶联药物能够进一步在临床试验中证明它们的潜力。

题图来源：Bioconjugator, CC BY-SA 4.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0>, via Wikimedia Commons

参考资料：

[1] Eisai and Bristol Myers Squibb Enter Into Global Strategic Collaboration for Eisai’s MORAb-202 Antibody Drug Conjugate. Retrieved June 18, 2021, from https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Eisai-and-Bristol-Myers-Squibb-Enter-Into-Global-Strategic-Collaboration-for-Eisais-MORAb-202-Antibody-Drug-Conjugate/default.aspx

[2] After Immunogen and Sutro, Bristol buys into the folate story. Retrieved June 18, 2021, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/deals/after-immunogen-and-sutro-bristol-buys-folate-story

[3] First-in-Human Phase 1 Study of MORAb-202, an Antibody–Drug Conjugate Comprising Farletuzumab Linked to Eribulin Mesylate, in Patients with Folate Receptor-α–Positive Advanced Solid Tumors. Retrieved June 18, 2021, from https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/03/1078-0432.CCR-20-4740

[4] Eisai Scientific Meeting 2019. Retrieved June 18, 2021, from https://www.eisai.com/ir/library/presentations/pdf/e4523_20190423.pdf

[5] Scaranti et al., (2021). Exploiting the folate receptor α in oncology. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-020-0339-5.

[6] Sutro Biopharma Company Overview. Retrieved June 18, 2021, from https://www.sutrobio.com/wp-content/uploads/2020/12/SutroBiopharma_Corporate-Deck_6.1.21_Final-Website.pdf

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