文|小时光

# 新闻回顾 #

7月30日，荣昌生物制药（烟台）股份有限公司宣布，已收到澳洲人类研究伦理委员会就抗体偶联药物（ADC）RC118Ⅰ期临床试验签发的伦理许可，将在澳洲开展针对Claudin18.2表达阳性患者的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤的Ⅰ期临床试验。这是荣昌生物旗下药品首次获批在澳洲开展临床试验。

此次在澳洲获批临床的RC118，是荣昌生物继RC48、RC88、RC108之后开发的第4款ADC产品，也是国内申报临床的第3款Claudin18.2 ADC。

Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白。Claudin-18 是Claudin蛋白家族中的重要成员，是肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分，主要有两个异构体：Claudin18.1和Claudin18.2，其中Claudin18.1主要在肺部表达，Claudin18.2主要在胃上皮细胞中表达，并在原发性恶性肿瘤中高度表达，如胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌。

目前，Claudin18.2已成为不少制药公司关注的热门靶点之一。全球范围内靶向Claudin18.2靶点的技术路线几乎囊括了所有主流方向：单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T以及ADC，下面具体介绍。

Claudin18 蛋白结构（来源：参考1）

单抗

所有在研项目中，安斯泰来制药开发的Zolbetuximab是进展最快的单克隆抗体，也是全球第一个针对Claudin 18.2靶点的单抗。

在2019年公布的一项Ⅱ期临床结果显示，Zolbetuximab联合化疗一线治疗Claudin 18.2阳性晚期胃/胃食管交界腺癌的II期临床达到主要研究终点，特别针对Claudin 18.2高表达组，中位无进展生存期（mPFS）较对照组组延长了3个月，OS延长7个月。

根据患者肿瘤体积的变化可以看出，病灶中存在Claudin 18.2靶点的癌细胞比例≥70%的患者，对于Zolbetuximab有着更加显著的反应，肿瘤体积的缩小程度以及疾病控制率（DCR）显著高于Claudin 18.2靶点比例＜70%的患者。同时，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。

目前，Zolbetuximab有关胃及胃食管结合部癌的试验已经推进到III期，胰腺癌适应症推进到临床II期。

CAR-T

国内布局Claudin 18.2 CAR-T疗法的企业包括科济药业和传奇生物。CT041是科济生物自主研发的一款人源化Claudin 18.2 CAR-T产品，拟开发用于治疗Claudin 18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应症。2020年5月，CT041在美国获批临床；2020年8月，该产品首次在中国获批临床，针对的适应症为Claudin18.2阳性实体瘤。CT041已被中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国FDA批准进入临床试验，在北京大学肿瘤医院、梅奥诊所等多家著名临床机构进行开放标签、多中心、Ib期临床试验，以评估其治疗晚期胃癌、食管胃结合部腺癌或胰腺癌的安全性和有效性。

双抗

鉴于单抗赛道的竞争激烈，一部分企业开始布局Claudin18.2双抗赛道。SPX-301是Sparx Therapeutics 公司开发的一款同时靶向Claudin18.2和PD-L1的双特异抗体药物，采用Sparx Therapeutics 公司具有自主知识产权的SMARTOPTM模式构建。

去年6月，Sparx Therapeutics 公司在 2020 AACR年会上首次公布了SPX-301的临床前结果：SPX-301与单抗药物有类似的PK特征，能有效抑制稳定表达 Claudin 18.2的MC38肿瘤生长，且免疫原性较低，安全性较好，目前该公司已经启动 SPX-301 的中试和安全性评价。

另外，安进/百济神州共同研发的 Claudin 18.2/CD3 双抗 AMG910 在去年7月，获得 NMPA 的 IND 批复，AMG910 在国外正在开展 70 例 Claudin 18.2 阳性胃癌患者的 I 期临床试验。

ADC

ADC药物（抗体耦联药物）是近年来肿瘤领域最受关注的热点研究方向。ADC以单克隆抗体作为化疗的载体，将化疗药物精准释放到肿瘤细胞内部，发挥强效杀伤作用，这种靶向性的化疗，既能使疗效明显提高，又能降低化疗药物给全身正常组织或系统带来的毒副作用，实现1+1>2的抗肿瘤效应。

康诺亚和乐普生物联合开发的CMG901是全球首个进入临床开发阶段的靶向Claudin18.2的ADC药物。

CMG901可通过多种机理杀伤肿瘤细胞，一方面，CMG901可通过Claudin18.2特异结合Claudin18.2阳性细胞，继而被内吞进入细胞溶酶体。溶酶体中的蛋白酶将链接体降解后会释放微管抑制剂MMAE，导致肿瘤细胞的细胞周期停滞并诱发细胞凋亡。另一方面，CMG901的抗体部分为人IgG1亚型，还可通过ADCC和CDC效应杀伤Claudin18.2阳性细胞。

CMG901作用机理（来源：康诺亚招股书）

目前，康诺亚正在中国开展CMG901用于无标准治疗的晚期实体瘤的开放、剂量探索和剂量扩展I期临床研究处于受试者入组阶段。

另外石药集团开发的靶向Claudin 18.2的ADC——SYSA1801已获得FDA授予的孤儿药资格。临床前体外和体内的动物试验显示，SYSA1801能有效通过抗Claudin 18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将小分子毒素带入肿瘤细胞，进而起到治疗肿瘤作用。临床前试验显示，SYSA1801对胃癌、胰腺癌以及肺癌，均具有优异的体内外活性和良好的安全性，有望在临床试验中展现出良好的治疗效果。

Claudin18.2靶点作为肿瘤治疗领域下一代非常有潜力的靶点，成为各方角逐的重点。公开资料显示，截至2021年6月30日，国内共有25款在研产品，其中9款已进入临床阶段，除上述药企外，恒瑞医药、再鼎医药、复星医药等大佬都有入局。

然而，Claudin 18.2的研发并非一帆风顺，作为具有4次跨膜结构的膜蛋白，相比于可溶性蛋白靶标，Claudin 18.2结构复杂，具有多个疏水跨膜区，往往在宿主细胞中表达水平极低。因此，如何获得高品质的Claudin18.2抗原成为新项目研发需要考虑的瓶颈。市场最终将会如何演变，唯有时间能给出答案。

参考：

1. Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105；

2. 2020 AACR Abstract534；

3. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.32909；

4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04260191；

5.Klamp T, Schumacher J, Huber G, et al. Highly specific auto-antibodies against claudin-18 isoform 2 induced by a chimeric HBcAg virus-like particle vaccine kill tumor cells and inhibit the growth of lung metastases[J]. Cancer research, 2011, 71（2）: 516-527.