肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的原发性肝癌类型，也是世界范围内癌症相关死亡的第三大原因。大多数HCC新病例和HCC相关死亡发生在非洲、中国和东南亚，在这些地区肝癌是一种相当常见的疾病。HCC通常由慢性肝病引起，如HBV和hcv相关感染、酒精性、代谢性和饮食性脂肪肝疾病、自身免疫性或慢性胆固醇疾病。慢性肝病有助于活性氧(ROS)和炎症的积累，由于早期症状轻微且非特异性，许多HCC患者在被发现时已经是晚期，而在晚期，治疗选择有限，通常会出现耐药，复发率高的情况。内切酶VIII-like 3 (NEIL3)是一种单功能糖基化酶，已有研究表明，NEIL3在S期起作用，维持端粒的完整性。沉默NEIL3会导致端粒丢失、端粒融合、额外的端粒信号以及染色体之间的端粒联系。然而，研究表明G2 M期NEIL3表达的增加以及氧化应激对有丝分裂有较大影响，提示NEIL3在这一阶段的DNA修复中起关键作用。

近段时间有一研究团队发表了一篇有关内切酶viii样蛋白3 (NEIL3)在HCC中过表达的文章，提示了肝细胞癌(HCC)患者的低生存率或与NEIL3相关。

该研究团队收集2010 - 2015年接受肝切除术的202例原发性肝癌患者的肿瘤和非肿瘤组织，随机选取80对肿瘤和配对的非肿瘤标本，用免疫组化染色检测NEIL3表达水平。收集102对肿瘤和非肿瘤组织进行RNA分离。收集120例HCC患者进行组织芯片(TMA)检测，并定期随访。RNA分离分为三组(正常肝、肿瘤和肝硬化肝组织;每组20例)。

研究结果表明NEIL3调节异常与肝癌不良预后相关，有趣的是，NEIL3在胎儿肝脏、胸腺和骨髓中表达较高，而在成人肝脏组织中表达显著降低。NEIL3表达从正常非肿瘤组织增加到肝硬化组织，并在肿瘤组织中达到峰值。为了确定高水平的NEIL3是否在功能上与肿瘤生存相关，研究人员比较了来自HCC队列的组织与配对的非肿瘤组织，发现其与晚期TNM分期、加速增殖以及如OS和PFS降低等不利结果相关。除此之外，还发现NEIL3通过清除氧化损伤来维持端粒的完整性。

NEIL3 mRNA过表达与总生存率和无进展生存率降低相关

与非肿瘤组织相比，NEIL3 mRNA在HCC中过表达

总之，该研究团队认为NEIL3在HCC增殖和进展中是一个独立的预后标志物和新的分子靶点。在机制上，NEIL3在有丝分裂过程中招募APE1到TIFs，并且TIFs可以在NEIL3依赖的BER通路中修复，去除NEIL3对细胞生长有影响，但不引起细胞死亡。然而，将基因敲减与氧化试剂相结合后，细胞和基因组稳定性显著增加，这表明癌细胞的内源性损伤不足以导致细胞死亡。

当开发NEIL3抑制剂时，这在治疗的角度可能是重要的，也许与NEIL3抑制剂和氧化化合物(例如，来氯酚)的联合治疗可能被证明是诱导ROS和防止其在肿瘤中修复的一个策略。综上所述，这些发现表明NEIL3和端粒损伤修复途径可能是癌症治疗和药物开发的靶点。

原始出处：Zhao Z, Gad H, et al. NEIL3 Prevents Senescence in Hepatocellular Carcinoma by Repairing Oxidative Lesions at Telomeres during Mitosis. Cancer Res. 2021 Aug 1;81(15):4079-4093. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1028.

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