淀粉样蛋白（Aβ）沉积是阿尔茨海默病（AD）患者大脑的标志性特征之一，然而，调控Aβ产生的机制仍然没有得到完全澄清。近日，佛罗里达Scripps研究所的研究人员发现，大脑中Aβ的产生受到胆固醇的严格调控。研究人员指出，这一发现可能为预防AD疾病进展提供了一个值得探索的方向。

此前的研究指出，胆固醇可能在Aβ的产生中起作用，但是这一作用未得到直接的证明。在这项研究中，科学家们使用了称为超分辨率成像的先进显微镜成像技术，在细胞和活小鼠的大脑中跟踪胆固醇如何调节Aβ的产生。

他们发现，大脑中的星形胶质细胞，能够通过apoE蛋白携带胆固醇并且将它运送到神经细胞的细胞膜上。在神经细胞的细胞膜上，胆固醇会帮助将淀粉样蛋白前体（APP）转移到称为“脂筏”（lipid raft）的特定区域。在脂筏中，负责切割APP的蛋白酶会将APP蛋白处理生成Aβ。如果阻断胆固醇的运输，就能够将APP从脂筏区域移除，从而有效降低Aβ的产生。

▲星形胶质细胞通过胆固醇运输调节Aβ生成机制的图示（图片来源：参考资料[2]）

使用模拟阿尔茨海默病的小鼠模型，研究人员发现，如果抑制小鼠的星形胶质细胞中胆固醇的生产，小鼠的Aβ生产也会降低到接近正常水平，小鼠大脑中的Aβ沉积几乎完全消失。而且，AD大脑的另一个标志性特征，大脑中由tau蛋白聚集形成的原纤维缠结也消失了。

▲清除星形胶质细胞中的胆固醇导致AD小鼠模型的大脑中淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的消失（图片来源：CREDIT，Scott Hansen Lab, Scripps Research, Jupiter, Florida）

“我们的结果显示胆固醇是在神经细胞中决定Aβ生产水平的重要信号。因此，负责运送胆固醇到神经细胞的apoE蛋白能够影响AD的发病风险也是‘顺理成章’的事。”这项研究的共同资深作者，Scripps研究所的Scott Hansen教授说。他和同事的研究发现，APOE基因的E4等位基因编码的apoE蛋白，比E3等位基因编码的蛋白更能够增强APP与脂筏的结合，因此能够增强Aβ的产生。

通过确认和澄清星形胶质细胞生成的胆固醇在Aβ生产中的作用，这项研究显示靶向这一过程具有预防AD进展的潜力。

参考资料：

[1] Brain cholesterol regulates Alzheimer's plaques, study reveals. Retrieved August 17, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/925333

[2] Wang et al., (2021). Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.2102191118

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