“如果人生再来一次，我会选择当一名音乐家，最好是演奏弦乐四重奏那种。” J. Michael Bishop时常会回忆起自己曾经在乡镇里的时光，那时他不懂什么是科学，什么是病毒，陪伴他的大多是音乐。而他的人生也可谓充满各种惊奇的转折。直到读完大学，都没有人会料到他能与科学结缘，Bishop也不曾想过，从小热爱音乐的自己，最终会拿到诺贝尔奖。

▲两名科学家共享了1989年的诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Wed. 1 Sep 2021. ）

科学，是什么？

1936年，Bishop出生在了宾夕法尼亚州的约克郡。Bishop的父亲是当地的一名牧师，他从小就经常前往教堂旁观父亲的工作，在这种环境的熏陶下，他也对音乐展现出了极大兴趣，教堂中的钢琴和声乐训练成为了他日常最热爱的事情。

乡下小镇的教育资源并不丰富，Bishop直到高中接触过的科学内容也就是采集和挤压野花。大学方向预测的结果显示，Bishop要么是当记者，要么是教音乐。

他的生涯看似将与科学毫无关系，但在高中的一个暑期，他遇到了影响自己一生的人。经常来到自己家的实习医生Robert Kough与Bishop成为了朋友，在日复一日的交谈中，Bishop对临床医生的生活以及生物学产生了极大的兴趣。在他前往宾州的盖茨堡学院继续学习后，就开始逐渐计划未来前往医学院深造。

尽管Bishop大学期间完成了化学专业的学习，但直到毕业他仍然对基础研究一无所知。Bishop此时确定要去学习医学，但是自己却并不想当医生。宾夕法尼亚大学的副校长得知他的想法后，向他推荐了哈佛医学院的机会。于是，这位绝大多数时间在乡镇度过的21岁少年，没有任何基础研究经验，就这样只身前往了大城市。

不过，来到人才济济的哈佛医学院，Bishop并没有什么优势，他在入学前两年已经开始参与了一些基础研究，但是到了投递暑期实验室工作的时候，几乎是投一家就被拒绝一家，拒绝的原因基本都是认为他基础研究的经验太少了。他甚至一度怀疑自己是否还要继续在医学院读下去。

绿灯大开

按照Bishop自己的说法，在这个时候有两名病理学家“拯救”了自己，他们在麻省总医院给他提供了一年的独立学习机会。也就是这一刻起，后面的人生仿佛就像开启了绿灯，导师、学院和同事都在将Bishop领向基础研究的道路上。

就在这里，Bishop意识到了自己真正热爱的方向：分子生物学。而他并不想从内部去挖分子生物学的细节，反而想从外部来探索这一方向，在他回到学校重新开始课程后，他找到了一种很好的方式来满足这一需求，那就是动物病毒学。在那时，从动物细胞中培育获得的病毒是研究分子生物学的极佳工具。

而Bishop在加入病毒学家Elmer Pfefferkorn的实验室后，便开始没日没夜地和这些微生物打交道了。Bishop连学校里的课都不去上，整天就泡在实验室中，但当时的校长并没有因此处分他，反倒是很开明地支持了他安心实验。最终，Bishop四年级的课程只完成了一门，这在哈佛医学院历史上都是很罕见的情况。

Bishop就这样一路从零实验基础，变成了学院特批的实验室“大神”。在Pfefferkorn的实验室里，Bishop体验到了做实验的真正乐趣，但却没有做出任何实质性的成果，这对于任何时代的研究生来说都是非常尴尬的情形，尤其是之后需要申请博士后的话，没有文章几乎是不可能的。

但不得不说，仿佛一切事情都在悄悄地推动Bishop的学术生涯。当时，美国国立卫生研究院（NIH）开展了一个项目，需要招募一些有临床训练的研究生参与博士后研究。而恰好在Bishop毕业之后，马萨诸塞州总医院接受了他参与训练项目，即使医院知道他没有临床经验，以后也不想走临床道路，仍然批准了他的加入。这两个机遇碰到一起，Bishop就这样神奇地进入了NIH。

▲J. Michael Bishop（图片来源：Uknown, Public domain, via Wikimedia Commons）

鸡、肿瘤和病毒

在导师Leon Levintow的帮助下，Bishop开始研究脊髓灰质炎病毒的复制过程，也是在这里他第一次体验到了发文章的感觉。在日后的研究中，他也一直坚持脊髓灰质炎病毒的研究，直到他遇到了微生物学家Warren Levinson，Levinson提出要与Bishop共同开展劳氏肉瘤病毒的合作研究。这是一种在1910年就被人意外遇见的病毒。当时，Peyton Rous获得了一只患有肿瘤的鸡，它通过研磨肿瘤制成了无细胞滤液，并感染正常的鸡让其患上了肿瘤，Rous推测，其中有一些物质能“传染”癌症。

科学界后面可以确定这种神秘的物质就是病毒，并且是一种逆转录病毒（最初被称作RNA病毒），但大家对它的复制过程仍有很多谜团。问题主要集中在这种病毒究竟是如何繁殖的，上世纪60年代，Howard Temin推测这类病毒的遗传物质是RNA，并且能“合成”DNA。但是这一想法对当时盛行的“中心法则”有着不小的冲击，从Francis Crick给出的原则来说，DNA只能走向信使RNA再走向蛋白质。RNA怎么能重新变回DNA呢？

但事实上，从假设到验证假说不过十几年，1970年Temin就与合作者发现了逆转录酶，确认RNA回到DNA这一步骤的确能完成，他们也因此获得了1975年的诺贝尔奖。这一发现极大地推动了Bishop的工作进展。站在他们的肩膀上，逆转录酶是如何将RNA逆转录成DNA的，感染细胞中的病毒RNA有怎样的特征，如何区分逆转录的病毒DNA，这些问题被Bishop一个个解决。

而在此时，他遇到了共同将这项研究捧上诺奖台的同事Harold Varmus。用Bishop的话说，他知道他们的相遇不只是1+1=2的关系，而是1+1>2。有了各自的经验，他们不再只着眼于解决逆转录病毒的复制过程，而是想进一步找到劳氏肉瘤病毒将正常细胞变成肿瘤的原因。

该病毒3’端末端的一个基因成为了致癌的可能原因，现在我们已经知道这段基因名为SRC，留在他们面前有两条路，一条是寻找SRC从哪里来，另一条则是寻找SRC往哪里去（能生成怎样的蛋白）。他们选择了第一条，这也是让他们拿到诺奖最重要的一次决定。

结束数十年的故事

1971年，他们制作出了一个可以用于标记和分辨SRC基因的分子探针，而随后的数年里，他们相继发现SRC原本在正常的细胞DNA中就存在，包括鸟、小鼠、奶牛和人，它的同源基因或相关基因序列或许保存超过了10亿年，并且它很有可能是一种原癌基因。

而在漫长的演化史中，逆转录病毒在通过逆转录将基因组整合到正常细胞复制过程中，将旁侧的原癌基因带到了自己的基因中。而在下一次感染细胞时，这部分原癌基因就会在新的细胞中表达和激活，引起细胞癌变。

尽管SRC在正常细胞中表达很低，但一旦被劳氏肉瘤病毒感染，SRC的表达量会迅速上升。因此，Bishop和Varmus也确认真正导致细胞癌变的还是细胞本身的基因，病毒只是从中作梗，干了一件坏事。

有了他们的发现，病毒基因-原癌基因假说也逐渐建立起来。科学界也开始了解那些蛰伏在细胞内的原癌基因，这些基因可能因不同的原因而大量表达导致癌症。除了劳氏肉瘤病毒和SRC基因之外，科学家还发现了其他逆转录病毒与原癌基因的组合，而即使没有携带原癌基因，逆转录病毒也可能在复制过程中，造成临近的原癌基因突变，从而激活它们。

图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1966. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Fri. 3 Sep 2021.

至此，横跨数十年，鸡、肿瘤与病毒的故事基本也就告一段落了，Bishop和Varmus也因此成就而获得了1989年的诺贝尔奖。值得一提的是，Rous因为发现病毒可以导致肿瘤也早在1966年就获得了诺贝尔奖。这只鸡带来的故事也算是有始有终了。

参考资料：

[1] J. Michael Bishop – Facts. NobelPrize.org. Nobel Prize ，Retrieved September 1st, 2021 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1989/bishop/facts/

[2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989. NobelPrize.org， Retrieved September 1st, 2021 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1989/summary/

[3] Retroviruses and the Genetic Origins of Cancer. Retrieved September 1st, 2021 from https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/mv/feature/oncogenes