文丨医药观澜

在2021年9月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，一个新兴的抗癌药物靶点引起了人们的关注，那就是——CDK7。本届大会上，Carrick Therapeutics公司和Syros Pharmaceuticals公司分别公布了其CDK7抑制剂的临床试验积极结果。这些研究进展颇具意义，因为全球范围内尚无CDK7抑制剂获批，这两家公司的产品为较早进入临床阶段的CDK7抑制剂中的两个代表，它们的积极临床数据将为CDK7抑制剂的研发提供借鉴和信心。

与广为人知的CDK4/6一样，CDK7也是细胞周期蛋白家族成员，与癌症的发生有着密切的联系。在过去的二十多年里，科学家们一直在探索开发针对CDK7的靶向抗癌药物。从靶向多种CDK的泛抑制剂，到精准靶向CDK7的特异性抑制剂，研究人员一直在对CDK7靶向药物进行优化，以开发出疗效最佳的抗癌药。本文将结合公开资料带大家了解下，CDK7抑制剂的研发之路和目前的开发现状。

CDK7与癌症

CDK7全称为细胞周期蛋白依赖性激酶7，它与细胞周期蛋白H和MAT1一起形成CDK激活激酶（CAK）。CDK激活激酶提供激活CDK1、CDK2、CDK4和CDK6所需的T环磷酸化，从而驱动细胞周期进展，在这其中CDK7起着重要作用。例如，研究发现，在G1期间抑制CDK7可防止CDK2激活并延迟S期，而在S/G2期间抑制CDK7可防止CDK1激活和有丝分裂的进行。

作为一般转录因子复合物TFIIH的一个组成部分，CDK激活激酶还在转录调控中发挥作用。CDK7不仅可通过磷酸化RNA聚合酶II的C端结构域促进转录起始，还可以通过磷酸化CDK9来驱动转录延长。此外，CDK7介导的磷酸化也可以调节包括p53、视黄酸受体、雌激素受体和雄激素受体等在内的转录因子活性。

CDK7与肿瘤发生的密切关系发现于二十年前。当时，科学家们对一系列肿瘤类型进行了免疫组织化学分析。分析结果显示，与正常组织相比，肿瘤细胞中的CDK7表达水平显著升高，这一发现引起了研究人员的重视。自那以后，越来越多的相究支持了这一发现。

现有研究表明，在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，组成CDK激活激酶的三个成份CDK7、细胞周期蛋白H和MAT1都过度表达。此外，在胃癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌（OSCC）、肝细胞癌和胶质母细胞瘤中，研究人员还观察到CDK7的表达与降低的生存率之间存在关联。

一波三折的开发之路

由于CDK7在调节细胞周期和转录方面的双重作用，以及它与癌症发生之间的密切关系，研究人员们早已开始尝试开发靶向CDK7的抗癌药物。早期开发的CDK抑制剂以泛CDK抑制剂为主，它们具有针对多种CDK的活性，通常也包括CDK7。

Alvocidib（flavopiridol）是第一个进入临床试验的CDK抑制剂，它是一种半合成黄酮衍生物，能抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9的活性。2008年至2014年间，研究人员在超过60项针对多种肿瘤类型的临床试验中对alvocidib进行了评估。除了对慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤表现出适度的反应外，alvocidib在大多数的临床试验中仅表现出了有限的活性。

另一种早期的泛CDK抑制剂是基于嘌呤的化合物seliciclib（roscovitine），它可以抑制CDK1、CDK2、CDK5、CDK7和CDK9。研究人员在各种肿瘤类型的临床试验中对其进行了评估，但如同alvocidib一样，seliciclib也仅显示出了有限的临床活性。

此后，研究人员开始尝试开发对CDK1和CDK2具有更高选择性的CDK抑制剂，这些工作催生了第二代多靶点CDK抑制剂，SNS-032就是其中的一个例子，它是一种基于氨基噻唑的化合物，能有效抑制CDK2、CDK7和CDK9。SNS-032曾在晚期淋巴系统和晚期实体恶性肿瘤中开展过1期临床试验，但并没取得更多进展。

早期CDK抑制剂在临床上失败的主要原因是它们无法选择性地靶向单个CDK家族成员。因为CDK蛋白对正常组织的功能也至关重要，而泛CDK抑制剂无法精确区分癌细胞与正常细胞，这使得它们的治疗窗口非常狭窄，而且也会出现疲劳、腹泻、恶心和高血糖等相关毒性。此外，特异性的缺乏也使得研究人员难以确定泛CDK抑制剂在体内究竟抑制了哪些CDK的活性。这些局限性限制了泛CDK抑制剂作为靶向疗法的进一步开发。

近年来，CDK抑制剂领域的研究主要集中在进一步提高CDK抑制剂的选择性上，最成功的案例就是选择性CDK4/6抑制剂。截止目前，全球范围内已经有多种CDK4/6抑制剂获批用于治疗激素受体(HR)阳性转移性乳腺癌，包括辉瑞公司（Pfizer）的Ibrance（palbociclib）、诺华（Novartis）公司的Kisqali（ribociclib）和礼来（Eli Lilly and Company）公司的Verzenio（abemaciclib）等。这些进展为研究人员开发精准靶向CDK7等其它CDK的选择性抑制剂提供了信心。

从“泛”到“精”，CDK7抑制剂迎新进展

根据2020年发表在Cancer and Metastasis Reviews上的一篇综述，最早开发的一个高选择性CDK7抑制剂为BS-181，它属于吡唑并嘧啶衍生物。虽然它的体内活性得到证实，但生物利用度差和细胞渗透性不足阻碍了其作为临床候选药物的进一步开发。因此，研究人员在此基础上又开发了既能保留CDK7的选择性、又具有改善的药物特性的BS-181类似物，并由此产生了第一个口服生物可利用的高选择性CDK7抑制剂——samuraciclib（ICEC0942、CT7001）。

研究显示，samuraciclib能有效地抑制癌细胞系和ER+乳腺癌细胞的生长，且具有良好的吸收、分布、代谢、排泄和药代动力学（PK）特性，这使其成为了一款有潜力的临床候选药物。Samuraciclib已授权给Carrick Therapeutics公司，并在近期获得美国FDA授予的快速通道资格，用于与氟维司群联合治疗CDK4/6抑制剂耐药性HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，以及与化疗联合治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。

在2021年的ESMO大会上，Carrick Therapeutics公司公布了samuraciclib与氟维司群联合治疗晚期HR+、HER2-乳腺癌患者的2a期临床积极数据：在24例可评估疗效的患者中，17例患者肿瘤缩小，2例为部分缓解（PR），13例（54%）患者为疾病稳定（SD）；意向治疗（ITT）人群的中位无进展生存期（mPFS）为16.1周（n=31），TP53基因突变患者的mPFS为32.0周（n=18）。目前，Carrick Therapeutics公司还在三阴性乳腺癌和前列腺癌中对samuraciclib进行评估，并计划探索该候选药在胰腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌方面的治疗潜力。

与此同时，研究人员还开发了许多共价CDK7抑制剂。第一个是THZ1，它靶向CDK7 ATP结合位点外的C端延伸上的半胱氨酸残基（Cys312），并在许多癌症类型中具有很强的活性。然而研究表明，除CDK7外，THZ1的抗转录和抗肿瘤活性还依赖于对CDK12和CDK13的抑制。因此，研究人员又在此基础上开发了YKL-5-124。与THZ1一样，YKL-5-124与CDK7的Cys312共价连接，但不影响CDK12和CDK13的活性。

Syros Pharmaceuticals公司从Dana-Farber Cancer Institute获得了包括THZ1在内的多款CDK7抑制剂的全球独家授权，并基于THZ1开发了THZ2、SY-1365等CDK7抑制剂。目前，Syros Pharmaceuticals公司研究进度较快的是一种新型可口服的CDK7抑制剂SY-5609。公开资料显示，SY-5609对CDK7具有更高的选择性和效力，因而成为了Syros Pharmaceuticals公司优先开发的对象。

在2021年的ESMO大会上，Syros Pharmaceuticals公司公布了SY-5609的作为单药，治疗多种癌症类型的1期临床试验结果。研究显示：在平均接受过4种前期治疗的45名难治性患者中，SY-5609在13名（28.9%）患者中达到疾病稳定，其中6名患者的肿瘤缩小达到20%。在接受过多种前期治疗的晚期胰腺癌患者中SY-5609的临床活性最为明显，38.5%（5/13）的可评估患者达到疾病稳定，其中两名患者肿瘤缩小。

另一款进入临床阶段的CDK7抑制剂为XL102，它是一种选择性、口服生物可利用的共价CDK7抑制剂，由Exelixis公司从Aurigene公司引进。2021年1月，Exelixis公司宣布启动XL102的1期临床，以评估其作为单药和与其它抗癌药联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。在随后的队列扩展阶段，XL102将在某些类型的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌患者中进行评估。

此外，还有一些其它公司也在进行高选择性CDK7抑制剂的开发。例如，湃隆生物就正在开发一系列新一代CDK抑制剂。根据湃隆生物在2021年7月发布的新闻稿，该公司已通过合作成功设计了一款高选择性、非共价的CDK7抑制剂。

根据已有研究发现，单药治疗之外，CDK7抑制剂的另一开发潜力为联合治疗。研究发现，CDK7抑制剂具有与抗雌激素疗法、Bcl-2抑制剂、BET抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、免疫疗法（例如PD-1抑制剂等）联合治疗癌症的潜力。Carrick Therapeutics公司正在开展samuraciclib与氟维司群联用治疗乳腺癌的临床试验，并将计划探索samuraciclib与下一代口服选择性雌激素受体下调剂（SERD）giredestrant等更多药物的联合治疗潜力。Syros Pharmaceuticals公司也将计划评估SY-5609与化疗、BTK抑制剂、或免疫疗法联用，治疗多种不同类型的实体瘤和血液恶性肿瘤的效果。

总体而言，作为一个新兴的药物靶点，CDK7选择性抑制剂的开发尚处于早期阶段。对于那些对其它药物先天性耐药或获得性耐药的癌症患者，CDK7抑制剂有望为他们提供一种新的治疗策略。希望随着研究的进展，CDK7选择性抑制剂的开发能取得更多的突破，早日为癌症患者带来新的治疗选择。

参考文献：

[1]Sava GP, Fan H,et al. (2020). CDK7 inhibitors as anticancer drugs. Cancer Metastasis Rev. doi:10.1007/s10555-020-09885-8

[2] Carrick Therapeutics Presents Encouraging Initial Efficacy for Samuraciclib (CT-7001) in Combination with Fulvestrant in Advanced HR+, HER2- Breast Cancer Patients at ESMO Congress 2021. Retrieved September 16, 2021, from https://www.biospace.com/article/releases/carrick-therapeutics-presents-encouraging-initial-efficacy-for-samuraciclib-ct-7001-in-combination-with-fulvestrant-in-advanced-hr-her2-breast-cancer-patients-at-esmo-congress-2021/

[3] Exelixis Announces Initiation of Phase 1 Trial Evaluating XL102 as a Single Agent and in Combination with Other Anti-Cancer Agents in Patients with Advanced or Metastatic Solid Tumors. Retrieved Jan 25, 2021, from https://www.biospace.com/article/releases/exelixis-announces-initiation-of-phase-1-trial-evaluating-xl102-as-a-single-agent-and-in-combination-with-other-anti-cancer-agents-in-patients-with-advanced-or-metastatic-solid-tumors/

[4]湃隆生物与Exscientia深化合作，加速开发抗肿瘤新药. Retrieved July 21, 2021, from http://43.129.236.144/cn/%E6%B9%83%E9%9A%86%E7%94%9F%E7%89%A9%E4%B8%8Eexscientia%E6%B7%B1%E5%8C%96%E5%90%88%E4%BD%9C%EF%BC%8C%E5%8A%A0%E9%80%9F%E5%BC%80%E5%8F%91%E6%8A%97%E8%82%BF%E7%98%A4%E6%96%B0%E8%8D%AF/

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