文章来源：医药魔方Med

过去十年来，靶向PD-1和PD-L1为癌症临床治疗开辟了新时代。然而，对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药效果不佳。即便对于免疫应答型肿瘤，大部分患者也没有持久的临床获益。因此，与单药治疗相比，开发免疫治疗应答的预测因子和合理的联合治疗策略是现在的研发热点。

数据显示，有253个PD-1/PD-L1抗体联合药物靶点组合正在进行试验。从2017年到2020年，新增了129个新的靶点组合。然而，指数性增长的背后，仅有少数组合“有幸”进入III期研究，绝大部分在II期概念性验证阶段就“惨遭淘汰”，获得监管机构批准的适应症比例极低。

大量免疫联合方案试验的实际情况究竟如何？到底是“盲目”乐观，亦或是“谨慎”悲观，时间的天平究竟站在哪一边？

最近，在《Cancer Treatment Reviews》（IF=12.111）的一篇综述文章中，来自瑞士南部肿瘤研究所的研究人员对近3年发表的文献进行了系统回顾，首次描述了实体瘤领域抗PD-1/PD-L1联合治疗方案II期试验的主要特征。

研究人员系统性检索了2018年1月1日至2020年12月31日期间发表的关于PD-1/PD-L1抑制剂联合其他抗癌疗法的II期试验，119篇文献被纳入最终分析。其中，2018年发表了13篇，2019年发表了28篇，2020年发表了78篇。

大多数文献集中在胃肠道肿瘤领域(n=25)，其次是胸部肿瘤(n=22)和泌尿生殖系统肿瘤(n=15)。治疗特征方面，119篇文献中，109篇是局部晚期或转移性疾病，其余10篇为新辅助治疗。

2018-2020年发表的评估PD-1/PD-L1联合治疗的II期试验文章中，根据文章数量的肿瘤类型分布（来源：Cancer Treat Rev）

总体而言，在各种情况下探索了65种不同的联合治疗。PD-1抑制剂是最常用的基础药物（帕博利珠单抗=47，纳武利尤单抗=41，卡瑞利珠单抗=3），其次是抗PD-L1（度伐利尤单抗=19，阿替利珠单抗=6，阿维鲁单抗=3）。治疗伴侣则通常是其他免疫治疗药物（n=46）、靶向治疗（n=40）、化疗（n=22）或放疗（n=11）。

PD-1/PD-L1单抗+其他免疫治疗药物

46篇文献报告了PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫治疗药物的II期结果。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗和替西木单抗是最常见的联合药物。

后续，研究者在10种不同设置的III期试验中进一步探索了这两种联合治疗方案。目前，FDA已批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、NSCLC和胸膜间皮瘤，其中胸膜间皮瘤适应症于2021年6月10日获NMPA批准上市。

O+Y获批适应症一览（来源：NextPharma数据库）

PD-1/PD-L1单抗+靶向药物

40篇文献报告了与靶向药物组合的结果。其中，抗血管生成药物（单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂）占据了半壁江山（n = 19），其次是PARP抑制剂 (n = 5)，其他还有抗HER2药物 (N = 4)、BTK抑制剂 (n = 3)、雄激素拮抗剂 (n = 2)、组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂(n = 2) 和低甲基化剂 (n = 2)等。

后续，五种联合方案继续推进至III期临床试验，包括阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗RCC、阿替利珠单抗联合T-DM1治疗HER2扩增的乳腺癌、帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗前列腺癌、帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗子宫内膜癌，以及帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗治疗HER2扩增胃食管癌。

目前，FDA已基于II期数据批准帕博利珠单抗+仑伐替尼用于子宫内膜癌和肾细胞癌。而在III期KEYNOTE-811试验的中期分析后，今年5月FDA又加速批准了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗和化疗作为晚期HER2扩增胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJC）的一线治疗。

PD-1/PD-L1单抗+化疗

22篇文献报告了抗PD-1/PD-L1抗体与化疗联合的结果。

后续，6种联合方案进入III期试验：在NSCLC患者中开展的阿替利珠单抗+卡铂和白蛋白紫杉醇新辅助治疗；在晚期胃食管肿瘤患者中开展的纳武利尤单抗+顺铂和氟尿嘧啶新辅助治疗；在NSCLC患者中开展的纳武利尤单抗+卡铂和紫杉醇新辅助治疗；在三阴乳腺癌患者中开展的帕博利珠单抗+卡铂和紫杉醇新辅助治疗后序贯阿霉素或表柔比星和环磷酰胺治疗；在晚期非鳞NSCLC患者中开展的帕博利珠单抗+卡铂和培美曲塞新辅助治疗；在晚期胃食管肿瘤患者中开展的帕博利珠单抗+顺铂和氟嘧啶新辅助治疗。

（编者注：目前，PD-1/PD-L1与化疗联合的临床应用较为广泛，业已成为国内获批适应症的主流。本文所涉研究纳入2018年-2020年间发表的PD-1/PD-L1抑制剂联合疗法的II期试验进行分析，且国产药物数据不全，仅作横截面参考。）

PD-1/PD-L1单抗+放疗±化疗

11篇文献评价了PD-1/PD-L1抑制剂与放疗的关系，包括4项免疫治疗联合放化疗的研究。随后的III期试验分别评价了局部晚期NSCLC和宫颈癌患者接受O药或K药同步放化疗的情况。目前，这些方案尚未得到监管机构的批准。

作者称，这是首项针对PD-1/PD-L1抑制剂联合其他抗癌疗法的II期试验的系统性综述。总体而言，各种联合治疗方案的探索体现出异质性和快速演变的特征，不同研究在毒性和有效率方面的差异巨大。

大多数文献报告了单臂试验结局（n = 87，73%），客观缓解率是最常见的主要终点（n= 69，58%）。在109篇文献中（92%）报告的客观缓解率范围为0%至91%。97篇文献（82%）明确报告了3级或3级以上治疗相关不良事件，范围为0%至100%。

本次分析纳入的65种不同联合方案中，5种已获FDA批准用于9种不同的适应症（3种基于II期试验结果，6种基于后续的III期试验）。

由于仅针对2018年-2020年间发表的II期试验进行分析，且未纳入国产PD-1/PD-L1相关研究（卡瑞利珠单抗除外），该研究不可避免存在一定局限性，但足以引人深思。

作者表示，确定疗效指标（主要终点）以决定是否需要进一步评价联合治疗至关重要。此外，还需要识别疗效的预测标志物，建立最佳联合治疗的选择标准，才能进一步改善试验结果并最终改变临床实践。或许，这正是目前临床试验所面临的巨大的未满足需求（unmet need）。

参考文献：

A systematic review of phase II trials exploring anti-PD-1/PD-L1 combinations in patients with solid tumors. Cancer Treat Rev. 2021 Oct 17;101:102300. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102300.