在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员发现与阿尔茨海默病有关的一种基因突变改变了阿尔茨海默病患者的某些免疫细胞中的信号通路。他们还发现在一种临床前模型中，用一种目前正在进行癌症临床试验的药物阻断该信号通路可以阻止这种疾病的许多特征。这些结果可能会导致新的治疗策略，以阻止阿尔茨海默病的产生或减缓其进展。相关研究结果发表在2021年12月1日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“AD-linked R47H-TREM2 mutation induces disease-enhancing microglial states via AKT hyperactivation”。

这项研究着重关注小胶质细胞，即中枢神经系统中的免疫细胞，当大脑出现问题时，它们会首先做出反应。现有研究已经确定了许多与阿尔茨海默病有关的基因变体，这些变体在小胶质细胞中高度表达，这提供了令人信服的证据表明这些细胞中的改变可能在这种疾病的发生和进展中发挥作用。

阿尔茨海默病是在衰老过程中最常见的神经退行性疾病，影响着全世界约4600万人。现有理论指出了一些潜在的原因，包括大脑中与年龄有关的变化，以及遗传、环境和生活方式等因素。这些导致了有毒蛋白在大脑中的积累，而且根据近期的证据，免疫系统的变化导致了神经元及其连接的丧失。

对阿尔茨海默病小鼠模型中的小胶质细胞反应进行单细胞RNA-seq分析。使用实验性药物MK2206消除了与疾病相关的小胶质细胞亚群（粉红色），并阻止突触丢失。每个点表示一个小胶质细胞。不同的颜色表示不同的小胶质细胞状态。

图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:DOI: 10.1126/scitranslmed.abe3947

为了研究大脑中的小胶质细胞如何可能导致阿尔茨海默病，Gan博士和她的同事们首先在携带TREM2基因突变的阿尔茨海默病患者的大脑中建立了小胶质细胞的分子指纹，其中这种基因突变明显地提高了个人患阿尔茨海默病的风险。TREM2是一种主要由大脑中的小胶质细胞表达的受体，除其他功能外，它通过一种名为AKT的酶发出信号，调节炎症和代谢。 Gan及其团队随后通过结合两种品系建立了一种小鼠模型：一种品系携带与AD相关的TREM2基因突变，另一种品系出现Tau聚集，其中Tau聚集是阿尔茨海默病患者大脑的主要病理学特征之一。携带这种基因突变的患者和小鼠都表现出与记忆有关的缺陷，他们的小胶质细胞表达高水平的炎症分子，并表现出过度活跃的AKT信号通路。在小鼠中，用一种名为MK-2206的药物抑制AKT，可以逆转小胶质细胞的炎症特性，并保护其免受突触毒性，其中突触毒性是一种对大脑神经元的损害，也是阿尔茨海默病的一种特征。

重要的是，由于AKT信号传导也有助于许多类型癌症的发病机制，MK-2206目前正在多项癌症临床试验中接受评估。因此，该药物的安全性已经在调查之中。

注：原文有删减

参考资料：

Faten A. Sayed et al. AD-linked R47H- TREM2 mutation induces disease-enhancing microglial states via AKT hyperactivation. Science Translational Medicine, 2021, doi:DOI: 10.1126/scitranslmed.abe3947.

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