2021年12月初，国家医疗保障局公布了《2021年新医保目录名单》，在中国上市的4款PARP抑制剂全部纳入了医保，他们是：阿斯利康的奥拉帕利，百济神州的帕米帕利，再鼎医药的尼拉帕利，恒瑞医药的氟唑帕利。

4家高手，剑指妇科肿瘤：卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌；适应症也集中于铂敏感复发人群：一线维持、复发维持、后线治疗。自此，PARP抑制剂作为妇瘤的“诊疗大后方”，被国家医保完整覆盖。历经多年，PARP抑制剂终于进入国家应用的大兵团时代。

先说结论：药物获批不只是一家的事，从业者多年的经历分享几句心里话：选择伴随诊断，最终“双赢”还是“双输”，取决于几个核心问题。时间有限的读者，可以直接阅读第5部分。

起初，要有PARP抑制剂

回望彼时的春天：2005年，当“铂类敏感”还是合成致死治疗的唯一分型时，两篇文章在《科学》横空出世^{[1 2]}，证实了BRCA1/2突变与PARP抑制剂的“合成致死”模式。就在同一年，AZ的一颗化合物AZD2281，已开始悄悄地为I期临床招募BRCA突变的患者。

不知这个名为Olaparib的药物，当初承载了多少期许；也不知它是否有信心，在未来20年，写遍人类的临床共识。

正如所有的少年英雄一样，当Olaparib初露锋芒拉满了全球市场期待之时，第一个滑铁卢也在2011年如期而至：《新英格兰医学杂志》发表的II期临床结果，在铂敏感卵巢癌患者中，奥拉帕利未能延长总生存期^[3]。这突然的刹车也踩灭了市场上大部分热情。

荒谬与真理，往往是硬币的两面。就在2014年，点石成金的戏份真的上演了：重新分析这批II期研究中BRCA突变患者的药效，这一发表在《柳叶刀》^[4]的回顾性研究表明 – Olaparib让BRCA突变患者PFS延长了6.9个月，近乎是铂敏感患者的两倍！

这一戏剧性的逆转，使Olaparib重整旗鼓，启动了III期试验：维持治疗将携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者PFS延长了13.6个月（5.5个月 vs 19.1个月），死亡风险降低70%^[5]，守得云开见天明！也就是这个研究，让奥拉帕利在2014年作为First-in-class，被EMA和FDA批准上市。此后的扶摇直上，我们都清楚了。

起风了，合成致死

风华正茂的PARP抑制剂，以它的高效、高选择、高延展性，为全世界构造了新的共识。同时，它又借着合成致死的东风，打出一套同源重组修复（HRR）的“组合拳”：

BRCA：FDA在2018~19年分别批准Olaparib用于BRCA突变的乳腺癌、胰腺癌复发患者的维持治疗；

HRR：前列腺癌市场的开拓，也将HRR相关的基因（主流已扩展到了17~25个）带入了主战场 – FDA在2019年授予了Niraparib突破性疗法，治疗BRCA阳性的mCRPC患者^[10]；2020年批准了Olaparib治疗HRR阳性的mCRPC患者^[9]。

HRD：2019年批准Niraparib后线治疗HRD阳性的妇瘤患者；2020年，批准Olaparib联合贝伐用于一线HRD阳性晚期妇瘤患者的维持治疗。

同源重组修复缺失（HRD）是一种基因组不稳定状态，它的评价完全构筑于算法，一般由基因组的三个“瘢痕”：杂合缺失（LOH）、端粒等位不平衡（TAI）以及长片段移位（LST）计算而得。

合成致死机制不像EGFR/PI3K/AKT，持续亢奋，制造混乱，让靶向药追着屁股打；它更像是先秦游侠，安静隐忍，保持威慑，待明主（PARP抑制剂）一到，便暴起一跃，拔剑封喉。它是药物敏感型marker，它为用药而生，给广大妇瘤患者带来了福音。

HRD的获批也坐实了一件事：基于算法的生物标志物（biomarker）诊断在主流市场大放异彩的时代开启了。

来不及解释了，快上车！

每个靶向适应症，都要有它专属的“伴随诊断”（Companion Diagnostics, CDx）方法，与药物共同开发、共同获批。CDx的检测结果与药效数据具备严格的相关性，还是用Olaparib举例：它的伴随诊断试剂，BRACAnalysis CDx，就是嵌套在SOLO1研究的体系中，共用药效数据，对入组患者进行BRCA检测，确保诊断证据的有效性^[11]。所谓你我同体，荣损共赴，即是“伴随”二字的本质。

批准过程如此严格，那规范使用就自不用说了：但凡临床上准备用Olaparib治疗BRCA突变的卵巢癌患者，就要使用BRACAnalysis CDx检测BRCA突变状态。你说不想用伴随诊断，用别的检测方法行不行？可能A更便宜，B更快，C 采用了新技术。只能说，它们没有获批伴随诊断，对于对药效的指导未经验证，也不合规。患者心里有杆秤，孰轻孰重，掂量的清。

回顾NMPA获批的靶向药物，每个biomarker相关的适应症，都有专属的CDx试剂获批（或批准中）。对于PARP抑制剂，目前全球范围内获批的CDx产品集中于“三驾马车”，分别是：美国的Foundation Medicine，美国的Myriad Genetic Laboratories和中国的艾德生物。

信息来源于FDA官网，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网

去中心化精准检测，中国走在了世界前沿

相比于两匹“大洋马”，来自中国本土的这匹“黑马”，其实早已深耕肿瘤商业精准医疗多年，培育了自己的一片沃土。

2019年2月，全球首个基于试剂盒形态的BRCA检测试剂盒获得NMPA批准上市——艾德生物人类BRCA1/2基因突变检测试剂盒（NGS）。该试剂盒距离奥拉帕利首次获得NMPA批准时隔仅半年，至今也是奥拉帕利在中国唯一的伴随诊断。

除了BRCA获批试剂盒，艾德的HRD检测CDx试剂盒的开发在业界也可圈可点。基于自主开发的ADx-GSS核心算法，在AZ与MSD联合开展的针对HRD性能头对头研究中，艾德HRD试剂盒与myChoice CDx（现行标准）一致率优异，全面高于FoundationOne^®CDx^[12]。更重要的是，由于对核心算法持有完全自主知识产权，与现行任何HRD算法均不冲突，大大推进了艾德HRD试剂盒的全球注册进程，也获得各家跨国药企的高度关注。

表：以Myriad myChoice CDx作为对比参照，艾德HRD Panel无论是阳性符合率还是总体符合率均高于FoundationOne®CDx[12]。

如今，我国诊疗共识飞速成长、监管水平齐头并进，自建分子检测平台已是最受中心型医院青睐的增长抓手。放眼全国，一座座“分子诊断中心”拔地而起，而脱离了中心实验室的伴随诊断试剂盒，定会成为这一波“院内诊断常态化”下的稳定需求。

中国人历来崇尚君子务实，各行各业都有本土的“龙头企业”，其特有的“务实+低调”让它们很少主动展示自身的成就，却同时在各自广阔的天地，大有作为。创建于福建厦门的艾德生物，便属于这样一类企业：

• 23款NMPA批准的III类医疗器械诊断产品；
• 中国首张多瘤种NGS panel注册证（肺癌+肠癌10基因检测）；
• 中国首张BRCA基因NGS panel注册证；
• 肺癌11基因PCR panel作为多款药物的CDx，纳入日本、韩国医保；
• 在中国肿瘤院内基因检测占据遥遥领先的市场地位；
• 覆盖全球的伴随诊断产品注册和商业化网络。

40年来中国的产业，经历过多少混乱与喷薄、痛苦与求索。时间告诉我们两件事：做企业，必须做有益于人民根本利益的事；“走出去”的每一步，都要扎实。

埋头苦干，不如携手相伴

做药不易，懂的都懂。经历了两年的狂欢，随着《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》作为代表的方针政策连续出台，可以预见未来两年会是怎样的大浪淘沙。资本游戏的喧嚣渐渐退潮，回归药能治病的本质才是企业存活、基业长青的硬道理。

在中国的医疗业态下，回顾每一款伟大的药物，基本上都是“三好学生”：药效好，合规好，渠道好。

药效好不用说了，做不到Me-better，连公司可能都悬了。

合规好，是需要对于政策原则、体系规范的持续投入。就CDx开发来说，一个合作者是否靠谱，要仔仔细细看它的多方面素质：质量体系、产品研发能力、报证经验、与监管部门的沟通效率，更重要的是人员的认知水平。多少举世瞩目的明星药物，诊断没选好，拿不到first-in-class;多少有潜力的药物，做着做着，合作的诊断公司没了…人人眼里有笔账，发生过的事情不会被淡忘。选择CDx合作者，体现了药企的水平和格局：能选对的，不选便宜的，放弃幻想，实事求是。

做到了前两步，商业能力便是药品的核心竞争力。在药物+诊断同步上市的背景下，医保要求适应症用药，检测要求进入院内系统，药品和CDx谁的渠道拉胯都会成为大问题。避免合作一时爽，推广火葬场。

做药不易，有人埋头苦干，有人拼命硬干；有人已经在正确的道路上，与合作者一同做着“马杀鸡”，携手相伴，共赴新篇。

结尾

23年前，首款靶向药赫赛汀上市，人们意识到肿瘤的治疗可以更精准；后来的格列卫、易瑞沙，让人类开始相信肿瘤可以治愈。而PARP抑制剂的成长如一夜春风，吹暖了biomarker诊疗的共识，也吹开了实体肿瘤之间的共通机制。随着CDx的广泛应用，大开大合间，原本隐秘的角落已经愈发清晰。Biomarker驱动的合成致死，介入治疗也只是刚刚开始，我们期待接下来的传奇。

参考文献：

[1] Bryant H E, Schultz N, Thomas H D, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase[J]. Nature, 2005, 434(7035): 913-917. DOI:10.1038/nature03443

[2] Farmer H, Mccabe N, Lord C J, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.[J]. Nature, 2005, 434(7035): 917-921. DOI: 10.1038/nature03445

[3] Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 366(15): 1382-1392. DOI: 10.1056/NEJMoa1105535

[4] Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J]. The lancet oncology, 2014, 15(8): 852-861. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70228-1

[5] Pujade-Lauraine E, Ledermann J A, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(9): 1274-1284. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2

[6] Sisay M, Edessa D. PARP inhibitors as potential therapeutic agents for various cancers: focus on niraparib and its first global approval for maintenance therapy of gynecologic cancers[J]. Gynecologic oncology research and practice, 2017, 4(1): 18. DOI: 10.1186/s40661-017-0055-8

[7] Moore, Kathleen N et al. “Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial.” The Lancet. Oncology vol. 20,5 (2019): 636-648. doi:10.1016/S1470-2045(19)30029-4

[8] Ray-Coquard, Isabelle et al. “Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer.” The New England journal of medicine vol. 381,25 (2019): 2416-2428. doi:10.1056/NEJMoa1911361

[9] de Bono, Johann et al. “Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.” The New England journal of medicine vol. 382,22 (2020): 2091-2102. doi:10.1056/NEJMoa1911440

[10]https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM358301.pdf. Accessed October 2019.

[11]https://www.foundationmedicine.com/press-releases/fba168c0-f535-472c-a87c-315787adff58

[12] Weichert W, Lukashchuk N, Yarunin A, et al216An evaluation of the performance of molecular assays to identify homologous recombination deficiency-positive tumours in ovarian cancerInternational Journal of Gynecologic Cancer 2021;31:A366.