在新药临床开发的过程中，用“战战兢兢，如履薄冰”形容可谓一点也不为过。正值辞旧迎新之际，回顾2021年国内药物研发的失败案例，总结失败背后的本质客观原因，或许是通往成功、减少失误的关键。

药物研发风险与收益并存

药物创新研发向来具有“三高一长”的特点，即高投入、高回报、高风险和长周期。根据Pharmapremia基于近一万项临床试验的统计数据，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的成功率分别是63.8%、33.2%和60.1%。其中Ⅱ期临床失败率最高，成功率仅33.2%；即便通过了Ⅱ期临床试验，Ⅲ期临床试验的成功率也仅为60.1%。

图：临床试验阶段成功率

数据来源：Pharmapremia

肿瘤药的研发成功率远低于非肿瘤药物的临床成功率。根据Biomedtracker数据库2016年的统计，肿瘤药从Ⅰ期到上市的研发成功率仅为5.1%，不足非肿瘤药的一半。在Ⅲ期临床中，肿瘤药的研发成功率仅40.1%，而非肿瘤药的研发成功率超过60%。

图：肿瘤药与非肿瘤药临床成功率对比

数据来源：Biomedtracker

使用生物标志物可大幅提升临床试验的成功率。生物标志物是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生改变的生化指标，可用于疾病诊断、判断疾病分期或评价新药在目标人群中的安全性和有效性。根据Biomedtracker数据，使用生物标记物可将临床试验成功率由8.4%提升至25.9%。即使在临床研发风险最高的Ⅱ期临床，使用生物标记物可将研发成功率显著提升18%。

图：有/无生物标志物临床试验成功率

数据来源：Biomedtracker

2021年国内医药研发失败典型案例

2021年是我国创新药的丰收之年。共计24款创新药物获NMPA批准上市，创近3年新高。NMPA官网数据显示，2020年获批新药共14款，而2019年获批上市的新药数量为16款。

在新药获批数量快速提升的背后，我们同时要清楚地认识到，创新药的研发绝非坦途，风险与收益并存。据不完全统计，在2021年，百奥泰、人福医药、泽璟制药等企业终止了一批旗下创新药的研发。

（1）2月8日，百奥泰宣布旗下ADC药物BAT8001（注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物）III期临床主要疗效指标与对照组比较未达到预设的优效目标，决定终止该项目的临床试验，该项目累计研发投入2.26亿元。

3月，百奥泰宣布终止BAT8003（注射用重组人源化抗Trop2单克隆抗体-美登素偶联物）和BAT1306（重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液）的临床开发。这两个项目累计投入超过1.1亿元。

点评：2021年，百奥泰频频壮士断腕，先是HER2 ADC产品BAT8001，继而TROP2 ADC产品BAT8003和PD-1单抗BAT1306。对于两款ADC产品，据公告披露，BAT8001治疗晚期乳腺癌的无进展生存期（PFS）较拉帕替尼/卡培他滨组未达到预设的优效目标。而BAT8003亦采用了与BAT8001类似的batansine技术，临床开发风险较高。

而BAT1306的主动暂停或许是明智之举，中国是PD-1竞争最激烈的地区，全球有超过80款PD-1单抗由中国企业研发或合作研发，激烈的竞争加剧了企业对CRO公司的竞争，使研发成本进一步提升。而上市后天然的后发劣势令药物销售额不容乐观，派安普利单抗2年4万的售价则是企业无奈的妥协。

（2）8月17日，泽璟制药发布公告，甲苯磺酸多纳非尼片治疗二线以上晚期结直肠癌Ⅲ期结果显示，中位总生存期（mOS）相比对照组未达到预设的优效目标。公司决定终止多纳非尼单药治疗该适应症的进一步开发。

点评：多纳非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，一线治疗晚期肝细胞癌适应症已于2021年6月获批上市。尽管多纳非尼单药治疗二线以上晚期结直肠癌试验失败，但公司并未被失败打倒，就多纳非尼针对其他适应症的单药及联合疗法正展开积极研究，如多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌Ⅲ期试验已取得成功。

图：甲苯磺酸多纳非尼

（3）11月12日，人福医药发布公告，终止1类新药RF-A089胶囊（ALK抑制剂）的研发。RF-A089胶囊目前处于Ⅰ期临床，适应症为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

点评：ALK抑制剂竞争趋于剧烈，目前国内已有5款同靶点药物上市销售，2020年底贝达药业的恩沙替尼上市，并于2021年顺利纳入国家医保目录。实际上，在非小细胞肺癌患者中，ALK重排发生的比例仅为5%，但基于国内庞大的肺癌群体，患者人数依然可观。但人福药业表示在临床研究中患者招募趋于困难，侧面反映出临床资源的趋紧和竞争的加剧。

（4）8月，信立泰发布公告，拟终止与美国VIRACTA签订的关于“Nanatinostat”的《独家许可使用协议》。2018年，信立泰与VIRACTA签订协议，获得Nanatinostat在中国大陆的独家许可使用权。Nanatinostat是一款抗肿瘤药物，与口服抗病毒药物联用，可用于治疗与EB病毒相关的癌症，如EB病毒阳性淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等。

点评：信立泰专注于心脑血管领域的创新研发，化学药研发项目、科研团队均布局于心脑血管、糖尿病、骨科等慢病用药。Nanatinostat作为一款肿瘤药物，与信立泰专注的疾病领域存在一定差异。目前，在制药企业整体竞争加剧的大背景下，高度聚焦或许是企业实现弯道超车的关键，而多元发展的结果往往却是多元恶化，因此，信立泰虽然是剥离产品管线，但从长远来看，却是聚焦的思路之一。

（5）11月5日，Deciphera公布瑞派替尼在先前接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤(GIST)患者中的III期临床研究的最新结果。与舒尼替尼标准治疗相比，该研究未能达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。

点评：2019年6月再鼎医药与Deciphera达成协议，获得在大中华区开发和商业化瑞派替尼的独家授权。2021年3月，国家药监局批准了瑞派替尼的上市申请，用于包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。尽管瑞派替尼四线治疗GIST取得了成功，但前线治疗的临床失败无疑对产品后续的开发产生影响。此外，尽管瑞派替尼二线治疗GIST在Ⅰ期临床中展现出良好的疗效，但最终临床的失败说明早期的临床证据不一定完全能够转化成临床获益。

（6）7月27日，Incyte宣布，FDA拒绝批准公司Retifanlimab用于疾病进展或对铂类化疗不耐受的局部晚期或转移性肛管鳞状细胞癌（SCAC）成人患者的BLA申请。原因一方面在于客观缓解率不及预期，另一方面在于试验纳入的患者人数较少。

点评：2019年，再鼎医药以1750万美元的首付款和最高6000万美元的里程碑费用获得Incyte的PD-1单抗Retifanlimab在大中华区的独家权利。实际上，再鼎医药针对Retifanlimab正在开发非小细胞肺癌和子宫内膜癌的适应症，并未参与肛管鳞状细胞癌的研究。但临床试验的失败依旧引发了投资者的恐慌，7月27日再鼎医药股价跌幅一度超过12%。

总结

创新药研发终止的原因各异，笔者认为，主要包括壮士断腕（主动）和迫不得已（被动）。

壮士断腕是指企业在创新药的研发中，因市场竞争格局的改变或对未来市场竞争加剧的担忧，进而选择主动暂停研发。在中国创新药研发火热的大背景下，企业创新项目如雨后春笋般涌现，但在绚烂的研发背后，却往往隐藏着冰冷残酷的商业化现实。因此，壮士断腕或许实为明智之举，“早失败”某些时刻意味着“早获益“，将资金和精力聚焦于更有希望的战略品种上。如百奥泰主动暂停PD-1抑制剂BAT1306，人福医药终止1类新药RF-A089项目，颇有大将风范。

迫不得已是指药物因疗效或安全性不及预期，而遭到药监部门的拒绝。药物研发如履薄冰，而研发失败更是如家常便饭。部分药物即使顺利通过了最扣人心弦的Ⅱ期临床，但最终倒在Ⅲ期临床，遗憾之余不免令人唏嘘：毕竟企业投入了大量的资金和心血，可结果却不尽人意。

但或许，这便是药物研发的真谛，总是在希望中不断的失望，又在失望中不断地希望。药物研发如此，生活亦如此吧。