2022.01.06，国家药监局综合司公开征求《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》意见，此次是GMP细胞治疗产品附录的第二版征求意见稿。

本文作者将结合工作经历梳理一下细胞治疗产品。

虽说写出来的是稿件，但笔者使用口语化用词，尽量不写SOP，不进行“风险”评估。

只从一个从事多年细胞行业的新兵的角度来理解这个全新的“药品”类型。

首先从“细胞治疗产品”这个名称上可以看出，它区别于我们传统的“药品”的称呼。它有“细胞“和”治疗”两部分组成，这就会扯出来“药品”和“技术”两个名词。

药品的概念相比大家十分熟悉，说到“技术”大家第一时间想到的我猜是“第三类医疗技术”，没错，就是那个曾经给与希望能够治愈一些传统医疗技术不能医治的疾病的技术。

而随着作为标志的“魏则西”事件发生，国家也意识到那是个十分严重的问题，在后续一系列的措施要求中 “第三类医疗技术”这个词已经不是现行规范中的名词。

结合笔者的从业经历，我愿意给大家简单梳理一下“附录第二版征求意见稿”走到今天的历程。

笔者2017年，在“魏则西”事件“悲”烟未尽，行业一片寒冬的时候进入到了这个行业。关于“寒冬”，那是另外一个悲伤的故事，由于发生的时间笔者不在这个行业，对于这个故事也是七七八八的信息拼凑出的脉络。如有机会后续再跟大家分享。

作为在一个药品生产企业工作多年的人，初入到这个行业时，当时的冲击是巨大的。

首先自己原来的知识体系架构跟细胞治疗行业不能接轨，无论是具体的技术问题，还是对一些名词的理解。例如：“GMP实验室”、“P2实验室”、“临床研究与临床实验的区别”等等。

其次对于行业的整个运作模式不解，硬件上就是一个“所谓”C级或D级环境下，放置一个生物安全柜后就认为到达了C+A的注射剂生产要求。

软件上对于质量体系的了解和执行更是少之又少。这就是当时国内的细胞治疗行业基本的现状。

而就是在这样的硬件软件条件下，国内大量进行着研究者发起的临床研究。大量的末期病人把最后一次生的机会交给了这批先行者。

作为多年受到GMP意识强制灌输的笔者，冲击是巨大的。但最终坚持到现在，没有放弃，是我看到了真正在一线进行技术推进的那帮人对于人性的理解，对于责任的理解。

正是由于他们的坚持，那个寒冬慢慢开始有了暖意。

上面说“细胞治疗”有两条线：一条“药品线”，一条“医疗技术线”。

2017年“医疗技术线”还是寒冬！！

01 “细胞治疗”的药品线

咱们先聊一下“药品线”，当然主管单位是药监局。

2017年8月30日，FDA批准诺华公司的Kymriah(Tisagenlecleucel)上市，Kymriah成为全球第一款上市的CAR-T疗法。

此时整个行业沸腾了，坚持了那么多年的行业大佬们终于看到了可以上市的希望。

同时“资本”市场也嗅到了中国的市场。于是国内雨后春笋般的出现了大大小小从事细胞治疗研发的公司。

2017年国内第一个真正吃螃蟹的出来了，2017.12.08 南京传奇向CDE申报临床实验申请，2017.12.11就受理成功，并于2018.03.13批准了临床试验申请。

这中间还有过一次发补哦，速度之快叫我这个多年与药监局打交道的人佩服的很！兴许就是药监局要改变的开始，后续也的确变也越来越好。

药监国家局各部门也没有闲着，后续大量的指南指导也持续在发布：

2003-03-20《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》

其实老早就有指导，但后续开展临床和药品申报谁都没有成功过！！

2017-12-22《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》

2018-06-05《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》

2019-10-18《细胞治疗产品电报临床试验药学研究问题与解答（第一期）》

2019-11-28《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿）

2020-03-13《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》

2020-08-24《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》

2020-09-10《临床试验期间牛物制品药学研究和变更技术指导原则》（上网征求意见稿）

2020-09-30《基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》

2020-09-30《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》

2021-02-09《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》

2021-08-17《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》（征求意见稿）

2021-09-18《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》征求意见稿

2021-11-30《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》

2021-11-30《基因治疗产品临床研究与评价技术指导原则（试行）》

2022-01-06《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）》

这期间还批准上市了2个药品呢。

复星凯特

2018年5月，报IND

2021年6月，“阿基仑赛注射液”获批上市

关于奕凯达（阿基仑赛注射液）

阿基仑赛注射液是复星凯特2017年初从美国Kite（吉利德旗下公司）引进Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中国进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。

其用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤）的新药上市申请已于2021年6月获得NMPA批准上市。

药明巨诺

2017年12月，报IND

2021年9月，“瑞基奥仑赛注射液”获批上市

关于倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）

倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）是药明巨诺在巨诺医疗（一家百时美施贵宝的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。

作为药明巨诺的首款产品，倍诺达已于2021年9月被中国国家药品监督管理局批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL），成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。

倍诺达是中国目前唯一一款同时获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定等三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。

还有呢，进行了机构改革，进行了临床前沟通机制，进行了60天临床默认许可制……

02 “细胞治疗”的医疗技术线

咱们再回来聊一下“医疗技术线”，主管单位是卫健委。

医疗技术线又可以分为“临床研究线”和“临床应用线”。

咱们先罗列一下法规

临床研究IIT：

2014-10-28《医疗卫生机构开展临床研究》

2015-08-21《关于印发干细胞临床研究管理办法（试行）的通知》

2019-03-29《体细胞治疗临床研究和转化应用（征求意见稿）》

2021-09-09《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》

临床应用：

2009-05-01《卫生部关于印发《医疗技术临床应用管理办法》的通知》

2009，卫生部办公厅关于公布首批允许临床应用的第三类医疗技术目录的通知

2015-06-29《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》

2018-11-01《医疗技术临床应用管理办法》

2019-03-29《体细胞治疗临床研究和转化应用（征求意见稿）》

对于“临床研究”和“临床应用”其实区别就类似于药品中“临床试验”和“上市药品”的概念。说的直白点就是“不要钱”和“要钱”。

而对于细胞治疗产品“收钱”这个问题，2019年以后卫建委就没有再提，根据“2019年转化应用（征求意见稿）”的规定，即使收钱也是“医院自己做的可以收钱”，企业就老老实实的去走IND的路吧。

企业如果想尽快验证自己的产品是不是有效，也可以考虑IIT这个线。当然，2021年开始自部分城市试点IIT需要临床研究进行国家层面的备案，相关的要求比以前也是严格很多。

最后说回药品“药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）”，从2019年低到2022年初，细胞治疗技术上在飞速前进，产品种类和数量上也在飞速前进，因此22版的内容表述上几乎全部是重写。

涵盖的药品种类更广，给MAH的要求也更明确，我总结的两版的主要区别如下：

1.单独增加一章“第五章 供者筛查与供者材料”，不再与“物料”一章在一起。

2.用词更加以人为本，有“供体”变为“供者”

3.增加“供者材料”和“关键材料”留样的要求。

4.增加"按照注册要求"进行相应的变化和执行。更加符合GMP附录的适用阶段是”生产质量管理规范“。其中相应的要求是继承和执行“注册时”的要求和标准。

5.最重要的一点，关闭了原来“条件放行”和“条件使用”的口子。

生物技术在进步，监管部门在进步。我们药品从业人员更应该进步，让这个原本起于“卫生系统”的“医疗技术”更加贴合“药品”属性。

注：原文有删减