蓝嘴唇，是肺动脉高压（PH）的重要临床表现之一，而PH是一种非常影响生活质量且凶险的重症。（PS：曾上热搜的“8岁小女孩买伟哥”说的就是这个病。）

近日，CDE官网发布《治疗动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》&《治疗儿科动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》。借此，笔者对PH进行了“疾病-药物”的介绍，并着重介绍本次指南的特点和重点，以此希望更多的人可以关注这个患者群体，更多的研发投入可以注入到这个领域。

01 什么是肺动脉高压？

在专业介绍该疾病之前，笔者根据自身经历先说一下这个疾病，除了蓝嘴唇外，上下楼、奔跑，略对心肺功能有一些正常要求的活动，都有可能致命。

下面进行专业介绍。

肺动脉高压（PH），是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。

动脉性肺动脉高压（PAH），是其中的第一大类，是指肺动脉（主要是肺小动脉）病变所引起的肺血管阻力和肺动脉压力升高，而肺小动脉楔压正常。而对于儿童，PAH患者的肺血管结构、功能、临床病程、右心室适应性改变以及靶向治疗反应性等方面均与成人患者存在差异，更易受到遗传性与发育性因素的影响。

欧洲流行病学研究显示，PAH发病率和患病率分别为5~10/百万人年和15~60/百万。PAH中以先天性心脏病相关PAH、遗传性PAH、药物和毒物相关PAH常见，疾病相关因素PAH中则以结缔组织病相关PAH最为常见。特发性肺动脉高压（IPAH）目前病因不明，国外注册登记研究报道IPAH最低患病率约为5.9/百万，属于罕见病。

图1.1 来自不同国家和不同时期的PAH登记数据

02 CDE指导原则/重点内容

如上所示，之所以本次提及PAH，是因为近期CDE官网对成人及儿童PAH相关的临床试验开展征求意见后，正式发布了指导原则。实际上，CDE对于PAH的关注，已持续了近15年。

如早在2007年CDE曾发布电子刊物，披露“FDA宣布对ED治疗药品希爱力、爱力达和万艾可说明书进行修订”，其中即提到“万艾可因其可降低动静脉分流肺高压降低肺动脉压，FDA批准其用于治疗肺动脉高压”。

之后，间隔性对FDA及EMA相关于肺动脉高压的信息进行了介绍，直到2018年，国家卫健委发布了第一批罕见病目录，其中第54位即为“特发性肺动脉高压”。

真正对于肺动脉高压进行实质性的突破进展，莫过于2021年8月发布的两则征求意见稿，分别为《治疗动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》&《治疗儿科动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。

2022年1月12日，CDE终于正式发布相关临床试验技术指导原则。

图2.1 CDE近期发布肺动脉高压重要指导原则

下面对2个指导原则进行介绍，并基于笔者自身对该疾病和临床知识的部分了解，进行重点摘要。

➣《治疗动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》

本次指导原则重点介绍了“临床开发的整体考虑”和“临床试验设计的关键要素”；其中，整体考虑对临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验进行了细述；设计的关键要素对研究人群、背景治疗、对照的选择、剂量选择、研究周期、有效性评价、安全性评价7个方面进行了讨论。

基于笔者个人对这方面的理解，进一步划分可关注的重点内容如下：

本指导原则也适用于慢性血栓栓塞性肺高血压；

药代动力学研究应开展剂型相关的生物利用度研究，还应开展肝功能损伤和/或肾功能损害患者药代动力学研究；

确证性临床试验可采用非劣效试验设计；

不允许把钙通道阻滞剂作为常规的背景治疗；

研究时间通常需要至少6个月；

对死亡率的影响，可通过一个开放的扩展研究来实现；

主要疗效指标为6MWD；

只有基于以死亡作为主要疗效指标的长期对照研究结果，才能做出该药对于死亡率影响的结论。

图2.2 CDE《治疗动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》

➣《治疗儿科动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》

本次指导原则在技术上重点介绍了“临床开发的整体考虑”、“药效学和剂量探索研究”、以及“确证性临床试验设计的关键要素”；整体考虑中又分为“用于成人PAH的获益大于风险的药物”和“无用于成人PAH的安全有效性数据的药物”；确证性临床试验关键要素主要包括“研究人群、背景治疗、对照的选择、剂量选择、研究周期、有效性评价、安全性评价”。

基于笔者个人对这方面的理解，进一步划分可关注的重点内容如下：

儿童相关的PH主要为特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压和疾病相关性动脉高压；

血流动力学标准使用PVRI；

采用拟定的计量在特定的儿科人群开展随机对照试验，必要时进一步开展剂量探索；

纳入儿科患者的年龄组应具有充分的代表性；

在迅速恶化的情况下可考虑给与药物补救治疗；

采用血流动力学参数作为主要疗效指标时，研究周期可为12周；

PPHN新生儿应随访至少24个月。

图2.3 CDE《治疗儿科动脉性肺动脉高压药物临床试验技术指导原则》

（PS：上述具体内容，读者可根据自身需求，具体研究相关指导原则，网址：

https://www.cde.org.cn/main/news/listpage/3cc45b396497b598341ce3af000490e5）

03 现阶段药物治疗概况

本次指导原则介绍：目前已有多种针对PAH的靶向治疗药物，包括：内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、前列环素类似物及前列环素受体激动剂。（PS：本次指南中不建议常规的钙离子通道阻滞剂。）

➣ 内皮素受体拮抗剂

内皮素-1(endothelin 1)与内皮素受体A和B结合，内皮素受体A(endothelin A，ETA)活化导致肺血管收缩和平滑肌细胞增殖，而内皮素受体B(endothelin B)则清除ET1，介导内皮血管舒张和一氧化氮及前列环素的释放。ERA对PAH有明显的治疗作用。波生坦为非选择性ERA，应用时可能导致肝功能异常，另外可能导致贫血和外周性水肿。安立生坦选择性作用于ETA，但治疗时仍有贫血、外周水肿、头痛、肝功能异常等药物不良反应。与波生坦相比，马西替坦组织渗透性更强，并产生更持久的受体阻滞作用，不良反应相对更少。

总的来说，这类药物是当前治疗肺动脉高压非常重要的一类。

代表药物：波生坦、安立生坦、马西替坦。

➣ 5型磷酸二酯酶抑制剂

一氧化氮与可溶性鸟苷环化酶(sGC)结合产生cGMP，从而导致小动脉血管舒张，抑制细胞增殖，促进血管重构；PDE5i可以阻止cGMP的降解。西地那非是第一个上市的PDE5i，易快速失效，可改善血流动力学，但无法延缓病情进展；他达拉非为一种剂量依赖性药物，每日40mg可安全有效治疗PAH；乌地那非对既往使用过ERA治疗的患者疗效更佳，且具有更高的安全性及耐受性。

这类药物，也是当前患者曲线治疗的重要手段。

代表药物：西地那非、他达拉非、乌地那非。

➣ 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂

sGC刺激剂可直接激活sGC，增强sGC对NO的敏感性，并在内源性NO缺乏时模拟NO的作用，NO缺乏时PDE5i会失去作用，可用sGC刺激剂替代PDE5i。利奥西呱是一种sGC刺激剂，用于慢性血栓栓塞性PAH经皮肺动脉造影术后不能手术或持续性PAH患者的治疗，可提高患者活动耐量，改善症状、肺血流动力学和心功能。PDE5i对于内源性NO生成不足的患者无效，改用利奥西呱治疗，其作用优于PDE5i。

代表药物：利奥西呱。

➣ 前列环素类似物及前列环素受体激动剂

前列环素由内皮细胞释放，促进肺血管舒张，具有抗血栓形成和抗增殖作用。前列环素类药物可以口服(曲前列环素或贝前列环素)、吸入(伊洛前列素)、皮下注射(曲前列环素)和静脉注射(依前列醇或曲前列环素)，副作用较大。依前列醇作为第一个上市的前列环素类药物，半衰期极短(＜5min)，室温下不稳定，可引发多种不良反应，如头痛、面部潮红、腹痛等。曲前列环素剂型多样，吸入及静脉注射可改善运动能力和血流动力学，延缓疾病进展，安全性及耐受性良好。贝前列环素疗效不稳定。伊洛前列素(iloprost)作为吸入制剂，可能是治疗严重PAH患者的有效药物。赛乐西帕是非前列环素类药物，靶向作用于前列环素受体，不易产生快速耐受现象，可延缓疾病进展，但不能降低死亡率。

代表药物：依前列醇、曲前列环素、贝前列环素、伊洛前列素、赛乐西帕。

04 小结

综上，即为肺动脉高压尤其是动脉性肺动脉高压的“疾病-临床试验指导原则-药物”的现阶段概况。虽然，当前已有多类药物用于治疗肺动脉高压，但尚无药物能对其进行根除，未满足的临床需求依旧很多，资源投入却寥寥可数...

同时，本文也希望借此次CDE发布指导原则的契机，来进一步向大众介绍这个疾病和当前用于治疗的药物情况，希望这个群体可以获得更多的关注和帮助。

参考：

1. https://www.sina.com.cn/

2. Review: polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) - action on placental function and health risks in future life of newborns, Toxicology (2018), https://doi.org/10.1016/j.tox.2018.10.003

3. Pulmonary Arterial Hypertension Epidemiology and Registries. Journal of the American College of Cardiology Vol. 62, No. 25, Suppl D, 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10.023

4. https://www.cde.org.cn/main/news/listpage/3cc45b396497b598341ce3af000490e5

5. 肺动脉高压的药物治疗进展.CNKI

6. 抗肺动脉高压药物研究进展.CNKI

7. 抗肺动脉高压药物及其作用机制研究进展.CNKI