第一个等待FDA宣告结果的国产PD-1牵拉着整个行业的心弦。

2月8日，FDA公布了其将在10日ODAC会议上讨论的材料，材料阐述了FDA对此次PD-1单抗新药上市申请的主要问题和观点。FDA公布的材料中提出几个异议：

图片来源：FDA官网

简而言之，一方面仍聚焦在Orient-11试验仅在中国进行，而不是全球多中心临床，不符合ICH E17指导原则的描述，FDA由此推断鉴于单一国家性质，Orient-11的结果不适用于美国患者。另一方面，该试验选择的对照组和临床终点不符合美国监管标准或不符合美国医疗实践，FDA认为对照组应该是已批准的PD-1疗法。第三，FDA认为该项BLA“不能满足美国患者未满足的需求”。

图片来源：FDA官网

在即将举行的ODAC会议上，ODAC成员面临的唯一问题是，在对该申请做出最终决定前，是否需要进行更多反映美国人群的临床试验。

根据FDA统计，未来一段时间至少有25个处于不同药物开发阶段、计划提交或目前正在审查的肿瘤药申请完全或主要基于来自中国的临床数据。

值得关注的是，在FDA公布的ODAC会议的讨论材料上，被提及25次的ICH E17指导原则，对所有做国际多中心临床研究的企业都至关重要，ICH E17到底是什么？药企如何更好地遵守E17原则？

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ICH E17到底是什么？

ICH E17泛指多区域临床试验计划与设计的一般原则。

这一原则可谓应趋势而生。

随着创新药研发主要区域从美、欧、日扩展至中国等亚洲、拉丁美洲国家，新药临床试验模式随之改变，多个地区进行的同一方案的临床试验成为一种趋势，国际多中心临床试验(MRCT)也因此开始被广泛采用。

然而在一项国际多中心临床试验中，不确定性极多，不同监管机构事先并没有对研发项目形成统一的监管观点。像中、日、美、欧都曾经出过一些规定和细则，但彼此不认，需要协调由此推动了ICH E17的诞生。

E17自诞生起就成为了E系列（有效性指导原则）中最受关注的一项，用来提高MRCT在全球监管递交中的可接受度。

它并不是一项孤立的原则，而是从有着20年历史的E5(种族因素)演化而来，且集合了E5、E6(临床试验管理规范)、E8(临床研究的一般考虑)、E9(临床试验的统计学指导原则)的智慧。

在E17之前，前述E系列原则虽然可以保证临床试验数据最低程度被各国政府审评部门所接受，但这些规则都还是碎片化的，E17将这些要素串联了起来，使之成为系统。

其实早在2007年，中国的《药品注册管理办法》中就曾出现“国际多中心临床试验”的说法，也对国际多中心临床试验在中国的申请提出了相关要求。

从2012年开始，每年CDE的药品审评报告都会对国际多中心临床试验的申报情况进行总结。

2015年，CDE发布的《国际多中心药物临床试验指南》为这一时期的国际多中心临床试验提供了可供参考的技术标准。

2017年之后年度药品审评报告不再强调国际多中心临床试验的申报情况，因为我们逐渐将国际多中心临床试验纳入到常规的临床试验范围，不再将它特殊化。

2019年国家药监局发布了公告，包括E17在内的多项ICH指导原则在我国开始实施，可以说是我们的国际多中心临床试验正式与国际接轨。

E17在国内落地后，有很多创新药企在E17指导原则的框架下，成功在全球进行新药申报。根据CDE此前颁布的数据，截至2021年7月，中国登记的国际多中心试验已达到1126项，约占全部临床试验数量的8.31%。

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一个案例暴露的问题？

E17指导原则用于提交药物批准或满足上市后要求的MRCT研究，主要以确证性临床试验为目标，更多的适用于新药在全球研发和设计环节。

不同于E5的桥接，E17更强调的是药企在设计之初就把全球患者作为一个整体去考虑，需要设计者在分析各区域差异后，从全球的角度去考虑。

E17的落地实施，推动了中国制药“全球新”的进程。但也必须承认，在国际多中心临床中尚有很多挑战。

去年，国内某药企自主研发的1类生物新药国际多中心3期临床宣告失败是很好的案例，某种程度上暴露了药企在一个国际多中心临床试验的计划与设计中可能存在的种种问题。

譬如该案例在临床试验的设计上，对于不同种族人群的用药剂量，没有做更深入的研究。E17原则就提到应有针对性地计划一种用于假设检验和评估整体疗效的主要分析方法，以便所有相关药监部门可以接受。采用结构化探索方法，检查和分析药物疗效在各地区间和亚群间的一致性。

这一案例中也存在临床试验质量不可控的问题，譬如患者脱落、失访，与国际CRO合作不顺导致试验管理出现问题等等。这些都在E17指导原则中有体现，该原则指出应关注试验设计、研究者培训和试验期间的质量监查，将有助于达到一项成功MRCT所需要的一致的高试验质量。

以及最近由单一国家或地区临床数据而影响审批的问题，E17中也提到，按此指导原则合理设计并实施的MRCT试验可加速新药在全球的上市进程，支持不同地区的上市要求。但在首选采用MRCT进行新药注册时，应考虑到地区间差异可能会对研究结果和解释造成的潜在影响。

某监管机构的审评专家曾直言，一般情况下我们希望全球设计同一方案，不希望看到明显差异，E17指导原则为研究者识别区域差异及其对有效性和安全性的潜在影响提供了可参考的经验，希望药企在临床试验设计过程中研究者及研发机构可以预先考虑，进行相应的准备，并对研究结果的影响有一个预判的过程。

前述专家也表示，E17不能完全单独看，E17有两面，一面是差异，一面是一致性。从项目层面上来看，区域的划分是事先要考虑的，国家之间能否合并，对亚组分析的考虑，都需要事先同监管机构沟通。“越早和监管机构沟通，对药企的研发越有利。”

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药企如何玩转E17？

为了让中国药企的全球创新之路更为平坦，无论是CDE、药企还是产业内的专家都在积极提供思路和建议，以使E17这一原则在中国更为完善。

第一，监管机构鼓励企业在国际多中心临床试验计划的早期阶段就将全球患者作为一个整体去考虑。事实上，中国患者加入I、II期临床可以获得更多更广泛的数据，同时也能更快加入III期临床的研究。

第二，在临床试验的设计上，也应该考虑全球同一方案，不该有明显差异。这就要求研究者对研究结果的影响有一个预判，提前考虑并进行相应准备。如遗传、疾病标准、治疗阶段、非药物干预等因素在人群中的差异，标准治疗、可用药物及其用法用量等医疗实践方面的差异，还有不同区域饮食、文化等方面的差异等，建议咨询各区域的专家，来综合判断临床实验的设计是否有可行性。

第三，临床设计层面既要考虑内在因素，也要考虑外在因素。因为内在因素可以从药品的早期临床试验中、相似疾病适应证研发中、临床前研究中发现。可外在因素，往往容易被忽视，比如各个国家对疾病的定义是否存在差异，诊疗指南是否有所不同等，很多时候，主要终点指标的确认，疗效和安全性评价的标准等在不同区域或国家的差异，最终会影响到研究结果。

第四，在样本量上，E17指导原则通常会从患者人群与国外人群是否有差异及差异大小，结合中国患者整体数量来评估样本量。因此，在实施中应根据药物特点、人群治疗阶段或者临床需求等具体情况具体分析，并与监管机构尽早沟通，为通过合并人群、合并区域来支持样本量的分配提供一个好的前提条件。

第五，E17与整个E系列指导原则是相辅相成的，各个指导原则都不孤立，在实际应用中，应当放在一起进行综合考虑。

E17的落地也离不开监管层面，在中国逐步融入ICH指南体系之后，系统评估“遵循”情况将变得很重要。监管也应该以前瞻的目光追踪科学发展，做到药品监管科学本身的与时俱进。