“每逢佳节胖三斤，三斤过后又三斤”。长胖背后，脂肪过度摄入是一个重要原因。胆固醇作为一种常见的脂肪类物质，其水平升高不仅会引发高血脂，还会导致动脉粥样硬化等心血管事件。一项于2021年发表在《细胞》子刊的研究发现，胆固醇过量除了会增加心血管风险外，还与胰岛β细胞功能损伤、肝纤维化、阿尔茨海默病等多种慢性疾病有关，因此有科学家提出“胆固醇毒性”的概念。

这只是胆固醇众多科研发现中的一例。在过去的200多年时间里，围绕胆固醇的研究领域，不仅诞生了3个诺贝尔奖，也曾迎来他汀类药物开发的时代，此后胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、siRNA疗法等其它降脂疗法也陆续诞生。随着全球生物技术的进步，RNAi疗法、基因编辑疗法、反义寡核苷酸（ASO）药物、其它靶向疗法等新一代创新产品正在酝酿中。

胆固醇与诺贝尔奖

时间拉回200多年前，胆固醇还没有被正式命名。人们只知道，这是一种黄色脂质堆积，在胆石中被发现。在1816年的学术会议上，有人提议将这种具有脂类性质的物质，命名为cholesterine（胆固醇）。其中chole和stereos均为希腊语，前者意思是胆汁，后者为固体物质。

到了20世纪，人们发现胆固醇广泛存在于动物体内，是一种重要的生命物质。它参与形成细胞膜，是合成胆汁酸这种具有消化功能物质的必需成分，也是合成类固醇激素的前体。生理功能之外，科学家们还渐渐发现了胆固醇“有害”的一面。过量的胆固醇能够引起临床上常见的胆结石，当它在血管中积累时，则会损害和改变血管的结构和功能，导致动脉粥样硬化，最终引起中风、心脏病、脑血栓等威胁生命的严重疾病。

其中，德国著名化学家阿道夫•温道斯（Adolf Windaus）于1901年开始进行胆固醇和相关类固醇结构的研究和测定工作，并因研究胆固醇的结构及其与维生素的关系，摘得了1928年诺贝尔化学奖。通过他的研究，人们终于在1932年确定了胆固醇的化学结构。

此后，生物化学家Konrad Bloch和Feodor Lynen与同事们一起研究了胆固醇和脂肪酸是如何在体内形成和转化的。这些知识对于了解心脏病和其他可能由胆固醇变化引进的疾病，具有非常重要的意义。这两位科学家也因发现胆固醇和脂肪酸的代谢机理和调控作用，而共同获得了1964年诺贝尔生理学或医学奖。

到1973年，科学家Michael Brown和Joseph Goldstein又在细胞中发现了吸收胆固醇的受体，并阐明了人体的基因和其他物质如何调节胆固醇的转化。这些发现为他汀类药物的开发奠定了基础，也让他们在1985年共同摘得了诺贝尔生理学或医学奖。

胆固醇的代谢转运机制较为复杂。简单来说，胆固醇在血液中存在于高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）、乳糜微粒等载脂蛋白中，主要以高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等多种形式存在。

研究发现，在胆固醇运输中起主导作用的是低密度脂蛋白，其输送量占比高达2/3，因此它与胆固醇代谢及动脉粥样硬化关系最大。当各组织细胞中胆固醇水平较低时，肝脏就会调高胆固醇及低密度脂蛋白的合成；反之，肝脏会调低胆固醇的合成，并调高低密度脂蛋白受体的合成，从而吸收血浆中过量的胆固醇。通常，LDL-C被认为是一种“坏”胆固醇，它的堆积会导致各种危险的心血管疾病。

造成胆固醇水平偏高的原因有很多。其中一个常见的因素就是饮食，即从食物中摄入过量的胆固醇，此外它还与遗传、疾病、年龄、体重、运动量等多重因素有关。因此，减少胆固醇摄入、降低血液中胆固醇含量，成为防治粥样斑块、动脉硬化、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病高发的重要手段之一。而他汀类药物的到来，则为人们提供了一项重要的降脂利器。

他汀类药物开发的时代

1973年，一位名叫远藤章（Akira Endo）的生物化学家，偶然在真菌培养液中提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B，也叫美伐他汀（mevastatin），能有效抑制胆固醇的合成。研究发现，细胞内胆固醇的合成受一种限速酶的控制，即羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，而美伐他汀可能是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂。就这样，人类历史上第一个他汀类产品诞生了。

尽管美伐他汀在后续开发中并不顺利，但他汀的时代已然拉开大幕。1987年，美国FDA批准了第一个他汀类药物——洛伐他汀，此后辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿伐他汀、阿托伐他汀等同类产品陆续上市，被广泛应用于降脂治疗。人们也将这类HMG-CoA还原酶抑制剂统称为他汀类药物。

他汀时代的到来不但使血脂治疗有了革命性的进展，还逐渐成为了国际上治疗高胆固醇血症的理想药物。这类产品不但能够抑制内源性胆固醇的合成来源，同时还能减轻LDL受体的反馈机制，增加LDL受体数量和活性，进而有效降低血浆中的低密度脂蛋白水平。

1987年，在北欧启动的一项大规模的辛伐他汀生存研究（又称4S研究），首次证实应用他汀药物进行降脂治疗，可显著降低冠心病患者的总死亡率。这项研究成果后来发表在了《柳叶刀》，被认为在冠心病防治史上具有里程碑的意义。此后，减少心肌缺血事件研究、干预性预防研究和心脏保护研究等诸多大型临床试验结果相继出炉，充分肯定了应用他汀类药物的多重益处。

据文献报道，他汀类药物之所以重要，在于它们显著的多效性，如降脂作用、抗炎作用、改善血管内皮功能、稳定血管粥样硬化斑块、抗血小板聚集等。现在，除了被广泛用于治疗高胆固醇血症外，他汀药物还应用于冠心病、脑中风、糖尿病、痴呆、帕金森病、肾脏疾病等多种疾病的治疗。

后他汀时代，各种创新疗法相继涌现

值得注意的是，虽然他汀类药物的多种临床效用耐受性好，使用范围广，但仍存在安全性的局限。与此同时，仍有一部分患者的血脂水平无法得到很好的控制。根据相关国际指南，他汀类药物剂量即使在初始剂量基础上翻倍，降脂获益也仅增加6%。这也被科学界称为“他汀的瓶颈”。

为了克服这些难题，胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂、ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂、siRNA疗法等新一代降脂疗法又相继出现在药物开发的舞台。

其中，以默沙东（MSD）依折麦布为代表的一类产品，可作用于肠道和肝细胞表面的尼曼匹克C1类1（Niemann-Pick C1-like1）蛋白受体，选择性地抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中胆固醇向肝脏转运，降低肝脏胆固醇贮量，降低血液中胆固醇量。此外，这种作用机制可与他汀类的作用互补，通过联合用药能更有效改善多种胆固醇水平。

另一类以赛诺菲（Sanofi）/再生元（Regeneron）阿利西尤单抗（alirocumab）、安进（Amgen）依洛尤单抗（evolocumab）为代表的PCSK9抑制剂，也成为了心血管领域的前沿研发靶点。研究发现，抑制PSCK9可以降低体内LDL-C水平进而达到治疗疾病目的。多项大型临床研究也表明，他汀类药物治疗欠佳的高脂血症患者接受PCSK9抑制剂治疗后，LDL-C水平显著降低，而PCSK9抑制剂联用他汀类药物效果更好。

2020年12月，诺华（Novartis）开发的siRNA疗法inclisiran在欧洲获得全球首批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。作为一款“first-in-class”的疗法，inclisiran可与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。该药在初始注射及第三个月的注射治疗后，患者有望每年仅接受两次治疗，就降低其“坏胆固醇”的水平。

此后，Esperion Therapeutics公司开发的ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂bempeoic acid，再生元开发的可结合并阻断血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）功能的靶向疗法evinacumab-dgnb，先后在美国分别获批用于杂合体家族性高胆固醇血症成人患者，及纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。

与此同时，多款创新降脂疗法正在进行临床开发中，包括RNAi疗法、基因编辑疗法、反义寡核苷酸（ASO）药物、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂等。

比如Arrowhead Pharmaceuticals公司开发的RNAi疗法ARO-APOC3，旨在通过降低靶向载脂蛋白C3（APOC3）蛋白的表达水平，在降低甘油三酯（TG）水平和极低密度脂蛋白水平的同时，提升高密度脂蛋白水平。再如Verve Therapeutics公司开发的基因编辑疗法VERVE-101，通过使PCSK9的DNA遗传序列发生单一的A到G的改变，导致PCSK9基因失活。还有Ionis Pharmaceuticals公司靶向PCSK9的在研反义寡核苷酸（ASO）药物ION449，在1期临床试验中显著降低患者的PCSK9水平和低密度脂蛋白胆固醇水平……

此外，还有其它创新疗法也已获批上市或者正在开展临床试验，限于篇幅有限，此处不再一一介绍。我们也期待，这些新一代的降脂疗法能够在临床研究中进展顺利，早日为降脂治疗领域带来更多治疗选择，最终造福广大患者。

参考资料：

[1] Yongfeng S , Junjun L , Ke Z , et al. Cholesterol-induced toxicity: An integrated view of the role of cholesterol in multiple diseases[J]. Cell metabolism, 2021, 2021年33卷10期:1911-1925页.

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[7]杨晓芬,刘霞.他汀时代真的来临了吗?[J].医学争鸣,2016,7(06):33-36.DOI:10.13276/j.issn.1674-8913.2016.06.010.

[8]各公司新闻稿及公开资料

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