全球疾病负担数据显示，2019年全球有5740万痴呆症患者，预计到2050年这一数字将达到1.5亿。阿尔茨海默病（AD）占全球痴呆症病例的60%-70%，是21世纪的主要健康挑战之一。

导致痴呆症（尤其是阿尔茨海默病）的神经退行性病变通常是渐进的，在患者残疾前已经发展了数十年。考虑到目前针对阿尔茨海默病的疾病修饰疗法（disease-modifying treatment）有限，早预防、早治疗延缓疾病进展至关重要。

早在阿尔茨海默病明确出现之前，哪些表现可能是危险信号？为了确认这一点，来自巴黎大脑研究所（Paris Brain Institute）的多学科团队开展一项大型研究，分析了近8万名患者的健康记录。

研究团队发现，与其他同龄患者相比，报告阿尔茨海默病的患者，在诊断前15年里会更频繁出现10种症状，在诊断前2年，还有另12种症状也更普遍。这项研究结果发表在最新一期《柳叶刀-数字医疗》（The Lancet Digital Health）。

截图来源：The Lancet Digital Health

这项研究旨在通过大量患者样本、聚焦基层医疗中发现的健康状况，从而详尽分析诊断前的潜在风险因素。

研究团队从数据库中提取了近4万名阿尔茨海默病患者的匿名健康信息（英国20214名患者，1996年1月1日-2020年3月31日；法国19458名患者，1998年1月4日-2019年2月20日），这些患者都至少进行了两年随访。对于每个病例，还随机对照了一名性别、年龄相匹配且没有神经退行性疾病诊断史的人员信息。两例组和对照组每年的平均就诊次数相似。在此基础上，分析123种不同疾病诊断（基于ICD第10版目录）与阿尔茨海默病之间的关联。

研究团队针对确诊前的三个不同时期分别分析，以区分阿尔茨海默病的危险因素（诊断前10-15年）、早期症状（诊断前2-10年）和合并症状（诊断前2年）。

结果显示，在进行统计学校正后，阿尔茨海默病患者在确诊前2-10年内，有10种症状在两个国家的患者中都与阿尔茨海默病显著相关，换言之，可能是早期症状。

• 重度抑郁症：在英国患者中与AD诊断几率增加34%有关；在法国患者中，AD诊断几率增加73%。
• 焦虑：AD诊断几率分别增加36%和50%。
• 有严重压力且出现适应障碍：AD诊断几率分别增加40%和83%。
• 听力损失：AD诊断几率分别增加19%和51%。
• 便秘：AD诊断几率分别增加31%和59%。
• 脊椎病：AD诊断几率分别增加26%和62%。
• 体重异常减轻：AD诊断几率分别增加47%和88%。
• 不适和疲劳：AD诊断几率分别增加23%和59%。
• 记忆力减退：AD诊断几率分别增加6.6倍和3.4倍。
• 晕厥和虚脱：AD诊断几率分别增加23%和57%。

多变量分析后，5种症状仍然显著相关，包括焦虑、抑郁症、便秘、脊椎病和记忆力减退。

在确诊前10-15年的时间窗内，则没有发现上述症状与阿尔茨海默病确诊显著有关。

在确诊前0-2年的，共有21种症状与阿尔茨海默病确诊显著有关，可能是阿尔茨海默病的合并症状。包括上述除脊椎病外的9种症状，以及另外12种症状——甲状腺功能减退、睡眠障碍、脑血管疾病、低血压、腹股沟疝、背痛、其他泌尿系统疾病、尿失禁、夜尿、头晕和眩晕、前臂骨折、骨折。

接下来，研究团队在阿尔茨海默病组和对照组中，对比了阿尔茨海默病相关的多种健康问题发病率随时间的变化。结果发现，抑郁和焦虑是与阿尔茨海默病相关且平均最早出现的问题，至少在阿尔茨海默病临床诊断前9年就已经出现，其次是便秘和体重异常减轻，在诊断前约7年时普遍出现。

▲AD队列中，与AD显著相关健康问题的发病率，随时间推移的变化趋势（图片来源：参考资料[1]）

论文总结指出，这些结果提供了阿尔茨海默病相关的潜在风险因素和早期迹象的新证据，这些迹象在初级医疗环境中就可以被观察到，可以为阿尔茨海默病的一级预防和二级预防提供参考。

目前，研究团队还在扩充数据库，基于欧洲神经退行性疾病研究项目，增加来自瑞典和澳大利亚的数据以进一步分析。此外，这一研究方法也有望拓展到帕金森病、多发性硬化等其他退行性疾病，来更好确定这些疾病的共同基础以及与每种疾病的特异性。

参考资料

[1] Thomas Nedelec, et al., (2022). Identifying health conditions associated with Alzheimer's disease up to 15 years before diagnosis: an agnostic study of French and British health records. The Lancet Digital Health, DOI: https://doi.org/10.1016/S2589-7500(21)00275-2

[2] GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. (2022). IEstimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet Public Health, DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00249-8

[3] Identification of new risk factors or early signs of Alzheimer's disease. Retrieved February 23, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/944077

（原文有删减）