1957年，当二甲双胍作为胰岛素的替代药物在法国率先上市、用于降低血糖时，可能没有人想到，这种当时并不起眼的药物，在半个多世纪后的今天已经成为“明星”药物。

作为天然产物山羊豆碱的衍生化合物，二甲双胍不仅作为治疗2型糖尿病的一线药物广泛用于临床治疗，而且能降低糖尿病人的体重、减少肝脏脂肪含量，并降低糖尿病引起癌症的风险。在果蝇和小鼠实验中，二甲双胍甚至还能延缓衰老、延长个体的寿命。

无数人已经从这种古老的药物中受益，但对于科学家来说，有一个关键问题却始终没有解开：二甲双胍的作用靶点是什么？换句话说，我们知道二甲双胍有效，但它究竟是如何起效的，却并不清楚。

对于二甲双胍的作用机制，此前的研究提出了多种候选理论。其中，参与调节代谢稳态的AMPK（即单磷酸腺苷激活的蛋白激酶）颇受关注。此前的研究发现，糖尿病小鼠接受二甲双胍治疗后，脂肪肝和动脉粥样硬化的症状开始衰退，而AMPK磷酸化的乙酰辅酶A羧化酶对上述过程是必不可少的。

有证据表明，二甲双胍通过抑制一类线粒体电子传递链复合物，能够激活AMPK，进而发挥功效。不过，二甲双胍到底通过什么靶点激活AMPK蛋白，仍然是个未知数。

现在，这个“世纪之谜”终于迎来了答案。在一项发表于《自然》的研究中，厦门大学林圣彩教授、张宸崧教授和邓贤明教授合作，揭示了二甲双胍的作用靶点，为进一步拓展其应用范围奠定了基础。

在6年前的《细胞·代谢》杂志上，由林圣彩教授团队领导的一项研究就提出，二甲双胍可能通过溶酶体途径来激活AMPK蛋白。基于这项发现，研究团队的下一个目标就是在这条途径的基础上，找到具体作用靶点。

为此，作者合成了光敏性的二甲双胍化学探针——当二甲双胍分子与某个蛋白分子结合，就能通过探针上的标签探测出来。通过这种方式，研究团队从超过2000种候选蛋白中筛选出113个能与二甲双胍结合的蛋白。

随后，研究团队通过基因沉默依次抑制这113个蛋白的表达，最终发现一个与众不同的蛋白——只有当早老素增强因子2（PEN2，是γ-分泌酶的一个亚基）的表达被抑制时，细胞对于二甲双胍的治疗变得不敏感，这时二甲双胍无法激活AMPK。这一结果说明，二甲双胍发挥作用时，靶向的正是PEN2。

▲二甲双胍与PEN2结合，进而激活AMPK（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究团队基于这个新发现的靶点，揭示了二甲双胍发挥功效的通路。如下图所示，当二甲双胍与PEN2结合时，后者可以与溶酶体质子泵v-ATPase的一个亚基（ATP6AP1）形成复合物，而这样的结构导致v-ATPase受到抑制，同时AMPK被激活。

▲二甲双胍发挥作用的分子途径（图片来源：参考资料[1]）

在随后的动物实验中，研究团队进一步验证了上述机制。一旦敲除了Pen2基因，或是通过引入突变使PEN2不与ATP6AP1结合时，AMPK被激活的程度都会下降。

正常情况下，二甲双胍会介导肝脏脂肪含量下降。但在小鼠实验中，特异性敲除肝脏中的Pen2基因后，降脂功能则会丧失。而特异性敲除小鼠肠道中的Pen2基因，则会导致降血糖的能力受损。此外，前文介绍到，二甲双胍能延长线虫的寿命。但在线虫中敲除pen2后，延寿的功效也随之丧失。

通过这一系列实验设计，这项研究首次清晰地在分子水平上展示了二甲双胍的作用途径。目前，二甲双胍在发挥重要疗效的同时，也会造成胃部不适等副作用。基于这种药物的作用机制，未来的研究人员或许能开发出更加安全的新型替代药物。同时，这种神奇的药物是否还存在其他靶点与作用途径，也有待进一步研究。通过这些研究，这种历史悠久的药物有望在21世纪迸发出更旺盛的生命力。

参考资料：

[1] Ma, T., Tian, X., Zhang, B. et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04431-8

[2] Chen-Song Zhang et al. Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway. Cell Metabolism (2016). DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.09.003

[3] 突破！林圣彩与邓贤明团队合作破解二甲双胍靶点. Retrieved Feb 24th, 2022 from https://life.xmu.edu.cn/info/1045/5230.htm