糖尿病作为一个全球性的健康问题，影响着所有年龄段的人。自一个世纪前发现胰岛素以来，治疗方法有了显着改善，但许多关键需求和障碍仍然存在，阻碍了糖尿病患者过上真正正常的生活。

1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，会导致产生内源性胰岛素的胰腺β细胞破坏，外源性胰岛素仍然是唯一可用的治疗方法，目前胰岛素的给药需要通过胰岛素泵或者每天多次注射来控制血糖，没有口服药物可用。

阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员Shalev等在一项针对人类患者的小规模研究报告中证实，使用口服降压药维拉帕米（verapamil）治疗1型糖尿病（T1D）的益处至少持续两年。试验结果表明，服用verapamil的患者不仅在首次诊断该疾病两年后每天需要更少的胰岛素，而且还显示出保护β细胞功能的作用，以及免疫调节作用。作者在研究中指出，继续用药是非常有必要的。

该项研究目前发表在Nature Communications上，在这项为期两年的研究中，服用一年verapamil内停止每日服用verapamil的受试者，在之后一年病情会迅速恶化，与完全不使用verapamil的对照组糖尿病患者相似。研究还发现即使血压正常的受试者，verapamil也不会导致任何低血压和不良反应。

verapamil是一种苯烷基胺钙通道阻滞剂，于1981年获FDA批准用于治疗高血压。嗜铬粒蛋白A (CHGA)，一种T1D自身抗原，是verapamil改变的高级蛋白质和潜在的治疗标志物。

研究方法受试者基本情况

verapamil组（n=9）和对照组（n=6）所有研究对象均在最近3个月内被诊断出患有T1D，并且对T1D相关的自身抗体呈阳性。所有人都继续他们的标准胰岛素治疗方案，但在整个2年内没有使用其他糖尿病药物。其中健康、非糖尿病受试者9名。

表1 受试者情况

verapamil治疗对1型糖尿病患者血清CHGA的影响

研究显示在接受安慰剂的对照受试者中，血清中CHGA的相对丰度在T1D的第一年没有显著变化（Fig 1a），但是在接受verapamil的受试者中CHGA显著降低（Fig 1b）。

与对照组相比，verapamil组的这些基线与第1年变化的比较也揭示了与对照组之间的显著差异（Fig 1c）。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）在所有研究对象中测量了CHGA的血清水平。与液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）结果非常一致，并且显示对照组随时间没有显著变化（Fig 1d）。在verapamil治疗1年后受试者血清CHGA显著且持续下降（图1e）。利用这些基线将verapamil组与对照组的第1年变化进行比较，可以看到两组之间的显著差异（Fig 1f）。

研究者发现，健康、非糖尿病志愿者的血清CHGA水平比T1D受试者低约2倍，有趣的是在verapamil治疗1年后，verapamil治疗的T1D受试者和健康受试者之间不再有任何显著差异（Fig 1g）。研究者将这些结果与来自相同受试者的可用混合膳食刺激的 C肽曲线下面积（AUC）数据进行比较（C肽AUC是评估T1D中胰腺β细胞功能的金标准，降低表明T1D疾病进展，而稳定的水平或升高被认为是成功治疗干预）。

研究发现血清CHGA与C肽AUC呈显著负相关（Fig 1h）。此外接受安慰剂治疗的受试者C 肽 AUC 下降，而服用verapamil的受试者呈上升趋势。因此，血清CHGA水平可能反映了响应verapamil治疗或T1D进展的β细胞功能的变化，因此可以提供治疗成功或疾病恶化的纵向标志。因为缺乏简单的纵向标记一直是T1D领域的主要挑战，如果通过检测血清CHGA这种简单直接的方法来监测对T1D治疗的反应或T1D随时间进展的变化，这将解决一个关键需求。

图1

verapamil治疗2年的1型糖尿病患者可以减少对胰岛素需求，影响β细胞功能和CHGA水平

为了确定血清CHGA的纵向变化是否会在较长时间内继续反映治疗效果或疾病进展，研究者测量了少数T1D研究受试者的CHGA水平，这些受试者在第1年接受了verapamil并在诊断后继续治疗1年，还有从未接受过verapamil的健康、非糖尿病受试者，以及一部分verapamil使用者在完成为期1年的研究后停止了治疗。

研究发现与仅接受标准T1D治疗的对照受试者相比，在verapamil治疗的2年中CHGA水平继续下降并保持较低（Fig 2a）。引人注目额的是，在完成试服一年后停用verapamil的受试者中CHGA水平升高（Fig 2a）。相反，服用verapamil的受试者的C肽AUC在2年内保持稳定，而对照组在两年内C肽AUC继续下降（Fig 2b）。此外，停用verapamil导致第2年C肽AUC急剧下降（Fig 2b ），与这些变化相一致的是，控制血糖水平所需的胰岛素剂量在使用verapamil治疗的2年内保持低水平且稳定，但在对照组中继续增加（图2c）。此外，停用verapamil导致第2年胰岛素需求量明显增加（Fig 2c）。糖化血红蛋白（HbA1C）评估显示在2年内各研究组中血糖控制保持稳定（Fig 2d）。这些结果表明CHGA的变化有效反映β细胞功能随时间的变化，持续使用verapamil对T1D受试者的作用效果持续至少2年，并且verapamil治疗可以有效降低对外源性胰岛素需求。

图2

verapamil治疗对T1D患者T细胞的影响

CHGA也是T1D中的一种自身抗原，据报道，其肽片段之一被致糖尿病的T细胞识别为表位。研究者通过发现verapamil有效降低血清CHGA水平并对自身免疫性T1D治疗具有持续性效果的背景下，提出verapamil是否也可能对T细胞产生影响？

带着这个疑惑，研究者使用来自相同T1D研究受试者的外周血单核细胞 (PBMC) 分析 T1D诱导的T细胞标志物变化，发现CD4 T辅助 (Th) 细胞和促炎Th1细胞的一般标志物，如CXC趋化因子受体3型 (CXCR3，又名 CD183) 和信号转导和转录激活因子4 (STAT4)，与健康对照相比，在T1D受试者中经过verapamil治疗没有显著影响（Fig 3a-c）。相比之下，健康对照组和T1D受试者的PBMC相比，T1D受试者的促炎性T滤泡辅助 (Tfh) 细胞的表面标志物CXCR5 (aka CD185) 和Tfh标志性细胞因子白细胞介素21（IL21）的表达显着升高。verapamil治疗后的受试者CXCR5和IL21显著降低（Fig 3d，e）。血清 IL-21变化与上述两项指标类似（Fig 3f），上述数据表明verapamil和/或由它对 T1D患者的改善可以调节一些促炎细胞因子和Th细胞亚群。

图3

除此之外，Shalev还评估了基因表达的变化，通过对暴露于葡萄糖的人胰岛样本进行RNA测序，发现大量基因被上调或者下调，对这些基因的分析表明，verapamil调节硫氧还蛋白系统并抑制胰岛中的硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的表达，其中TXNIP被认为是糖尿病相关β细胞凋亡的关键因素，促进人类胰岛中的抗氧化、抗凋亡和免疫调节基因表达谱。胰岛的这种保护性变化可能进一步解释了持续使用verapamil观察到的胰腺β细胞功能的持续改善。

总之，这些探索性研究结果表明，在T1D患者中持续使用口服verapamil可能会在被诊断后至少2年内延缓疾病进展并降低胰岛素需求，这可能与血清CHGA水平以及促炎性IL-21水平和Tfh细胞标志物的正常化有关。此外，verapamil调节硫氧还蛋白系统并促进人类胰岛中的抗氧化、抗凋亡和免疫调节基因表达谱，这表明这些保护性变化可能共同解释了使用verapamil可以有效阻止病情进展。但是该研究中的受试者数量较少，需要通过更大规模的临床研究来证实。

参考资料：Exploratory study reveals far reaching systemic and cellular effects of verapamil treatment in subjects with type 1 diabetes.