文丨药疯

KRAS，曾是行业内公认的不可成药靶点，这是在无数的失败基础上，行业所达成的共识。而AMG510的上市，成功的打破了这一魔咒，整个行业，甚至不再会轻易定义哪个靶点是真正的不可成药。那么，对于这样一个极热的靶点，原研公司是如何对其专利进行布局的？国内外药企又是如何对品种进行开发破局的？笔者在总结当前重点KRAS品种的基础上，着重从知识产权的角度出发，分析总结国内外企业对于品种开发的不同思路和策略。

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Sotorasib——成功打破KRAS魔咒

2021年5月，FDA宣布加速批准KRAS抑制剂Sotorasib（AMG510）上市，适应症为用于治疗携带KRAS-G12C突变的NSCLC，这是首款靶向特定KRAS基因突变的药物。

那么，KRAS基因及其突变又有多重要呢？KRAS基因突变是癌症患者中最常见的致癌基因突变之一，也是著名的“不可成药”靶点。KRAS-G12C突变，是指KRAS蛋白序列的第12个氨基酸，从正常的甘氨酸突变成了半胱氨酸。KRAS-G12C是NSCLC中最常见的驱动突变之一，占比极高，靶点地位很重要！

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安进为Sotorasib&KRAS-G12C布局的专利

安进公司对于KRAS-G12C抑制剂的开发，在2018年公开化合物专利后，连续3年对KRAS-G12C抑制剂进行了近15-20件的专利布局，详见下表。

表2.1 安进公司对KRAS G12C靶点抑制剂的专利布局

按照时间顺序，最早的一篇专利为WO2018119183，在这篇专利中，权利要求保护了25个具体的结构，保护的母核结构如下图，可以发现其结构离Sotorasib的具体结构，已经很近了。

图2.1 WO2018119183要保护的母核结构&结构举例

之后，第2篇专利，即核心-化合物专利WO2018217651，权利要求1中即给出了15个确定结构的化合物，其中第3个化合物即为上市药物Sotorasib，可以看出，这里已经引入了一个经典的共价键结合结构。

图2.2 WO2018217651给出的具体化合物结构

化合物专利之后，专利WO2019051291、WO2019213516、WO2019213526、WO2019217691、WO2019232419、WO2020050890、WO2020102730、WO2020106640、WO2021081212，等，主要保护了相关的化合物结构。

图2.3 安进AMG510的外围化合物专利核心结构及举例

再之后，开始布局了一些除化合物外的相关专利，如WO2020106647，权利要求保护了组合物；WO2020232130，权利要求保护的是癌症适应症；WO2020236947和WO2020236948，权利要求保护了目标化合物的固态形式，即晶型专利；WO2021076655，权利要求保护了KRAS抑制剂和SHP2抑制剂联合治疗癌症；WO2021097207和WO2021097212，权利要求保护了制备方法；WO2021126816，权利要求保护了AMG510的给药方案。

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国外药企对KRAS抑制剂的破局

首先，我们先看一下国外药企都有哪些KRAS抑制剂处于临床阶段，详见下表。PS：下表中品种的适应症主要集中于癌症中的非小细胞肺癌、转移性胰腺癌、转移性结直肠癌，等等。

表3.1 已进入临床阶段的KRAS抑制剂（国外品种/2022.03）

由上表所示，当前受关注度最高的品种为adagrasib，开发公司为Mirati Therapeutics Inc，当前已处于上市申请阶段，被认为是安进公司sotorasib短期内最主要的竞争品种，在中国地区正在由再鼎负责开发，推测的化合物结构及其核心的化合物专利的权利要求1如下图所示。该结构同AMG510比较，在很多位置进行了改造优化，存在专利上的突破，但还是能看出来，重点改造部位并未有大的改变。PS，推断的adagrasib化合物专利的中国同族专利申请号201880086849.1，公开时间为2020.11，优先权时间为2017.11。

图3.1 adagrasib专利及其化合物结构

处于III期临床的品种，当前为诺华公司开发的JDQ-443，推测的化合物结构及化合物专利的权利要求1如下图所示。其结构较安进公司的AMG510和Mirati Therapeutics Inc公司的adagrasib，有了明显的变化，不过，实质上的区域结构，并未改变。PS：推测的化合物专利为WO2021120890，公开时间为2021.06，优先权日为2019.12。

图3.2 JDQ-443专利及其化合物结构

临床II期的品种，目前国外尚无品种进入；临床I期的品种，当前主要有4个，具体有礼来的LY-3537982、基因泰克的GDC-6036、FORMA Therapeutics Inc（or勃林格殷格翰）的BI-1701963、Wellspring Biosciences LLC的ARS-3248，当前均未公布其开发品种的具体化学结构，但对一些早期的临床安全性、有效性，以及临床前的活性数据进行了报道。所以，当前KRAS抑制剂极具代表性的几个结构，即Sotorasib、Adagrasib、JDQ-443，总结如下图所示。

图3.3 全球开发进度最为靠前的3个KRAS抑制剂

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国内药企对KRAS抑制剂的破局

国内药企对于KRAS抑制剂的开发，现阶段也形成了显著的内卷，相关企业几十家，但大部分的品种开发，大都处于早期阶段，甚至是化合物专利的布局状态。这其中，开发较为靠前的品种为益方生物的D-1553和劲方生物的GF-105，不过，两家公司当前尚未对开发的具体化合物进行结构披露。

除上述两家企业外，国内药企对于KRAS抑制剂的布局，还有江苏豪森、加科思药业、信达生物、首药控股、微境生物、博瑞生物、南京明德新药、贝达药业、勤浩医药，等等。而上述公司对于KRAS抑制剂的开发，大都是围绕当前全球开发最为靠前的Sotorasib、Adagrasib、JDQ-443三个品种，方法主要为生物电子等排、扣大环等，而对结构形成大的突破的，不多。当然，有一说一，如果不考虑未来的商业价值，仅从技术角度来看，即便看似快速跟进的创新，在如此专利碰撞的前提下，能找到成药性较好的分子，也是完全体现着创新药企业的研发实力的。

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小结

综上，就是KRAS抑制剂当前的全球开发状态，可进一步总结如下：1）AMG510的上市，形成了KRAS的破局，功不可没，同时原研公司形成了非常漂亮的专利布局；2）国外药企对于KRAS抑制剂的开发，也是跟进迅速，对FIC形成了迫在眉睫的竞争；3）国内药企对KRAS的抢滩更是形成了赛道的拥堵，形成了激烈的内卷，但体现了当前我国创新药的开发能力；4）一些创新龙头虽然没有正面参与研发的内卷，但却参与了全球研发靠前的品种的商业模式，选择了在不同的阶段参与到竞争赛道当中；5）笔者想在最后谈一谈临床优势的问题，就当前KRAS抑制剂的开发，很难真正地考虑赛程后段的临床优势问题，而最终的答卷，临床优势必然是重中之重！

参考资料：

1.https://www.amgen.com/about/amgen-history

2.The Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 23, No. 5, May 2021. doi.org/10.1016/j.jmoldx.2021.02.002

3.首款加速批准KRAS抑制剂Lumakras获批上市.CNKI

4.欧洲专利局