01 c-Met靶点简介

间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族。c-Met的配体为肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）。当与配体HGF结合后，c-Met通过形成二聚体和近膜区域若干位点的磷酸化实现活化，激活下游的一系列信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等效应。

但是，当c-Met异常激活时，如MET 14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达，则可能启动正常细胞向肿瘤细胞转化，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。MET通路异常激活在许多实体瘤中发生，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等。对于非小细胞肺癌患者，c-Met/HGF信号通路与疾病的进展关系密切，约2%-3%的患者伴有MET外显子14跳跃突变。

图：c-Met跨膜受体示意图

02 针对c-Met通路异常激活的治疗策略

针对c-Met通路的治疗策略主要包括靶向MET基因的小分子TKIs和大分子药物。其中小分子TKIs可分为多激酶MET抑制剂和选择性MET抑制剂，前者包括克唑替尼、卡博替尼，后者包括特泊替尼、赛沃替尼、卡马替尼等；就大分子药物而言，复宏汉霖深耕于c-Met单抗，强生的靶向EGFR×c-Met双抗药物Rybrevant已于2021年获FDA批准上市，嘉和生物更是直指EGFR×cMet×cMet三抗药物；除此之外，荣昌生物和恒瑞医药靶向c-Met的ADC药物已进入临床阶段。总的来说，针对c-Met靶点的药物研发呈现出百花齐放的鲜活局面。

（1）小分子TKIs：选择性MET抑制剂

卡马替尼是首款获FDA批准的c-Met抑制剂，由诺华研发，2020年5月，FDA批准了卡马替尼的上市申请，用于MET exon14突变的NSCLC患者。卡马替尼的上市基于Ⅱ期GEOMETRY mono-1试验，研究结果显示，在28例初治患者中，ORR达68%，DoR达12.6个月；在69例经治患者中，ORR达41%，DoR为9.7个月。

赛沃替尼由和黄医药研发，是我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，可选择抑制MET激酶的磷酸化，对MET外显子14号跳跃突变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。2021年6月，赛沃替尼获批上市，用于治疗MET 14号外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

在2020ASCO上，和黄医药披露了赛沃替尼的Ⅱ期临床试验结果，在所有70例患者中，IRC评估的客观缓解率达42.9%，DCR达82.9%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月，中位无进展生存期为6.8个月，6个月时和12个月时的无进展生存率分别为52%，中位总生存期为12.5个月。

特泊替尼由默克研发，是一款口服c-Met抑制剂，用于治疗携带Met外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。2022年3月，CDE官网公示，特泊替尼的上市申请获得受理。

2021年2月，FDA批准了特泊替尼的上市申请。在关键Ⅱ期试验中，共152明携带Met ex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼的单药治疗，结果显示特泊替尼实现了43%的总缓解率，初治和经治患者的中位持续时间（DoR）分别为10.8个月和11.1个月。

（2）单克隆抗体

HLX55是复宏汉霖旗下一款针对c-MET靶点开发的人源化单克隆抗体，目前处于临床Ⅰ期。该抗体采用IgG2亚型，显著增强了抗肿瘤活性。2019年10月，HLX55用于转移性或复发性实体瘤治疗的临床试验申请获NMPA批准。2021年12月，复宏汉霖发布公告，HLX55在Ⅰ期试验中展示了良好的安全性及耐受性。

图：HLX55临床前数据

数据来源：复宏汉霖

（3）双特异性抗体

Rybrevant是强生公司研发的一款靶向EGFR×c-Met的双特异性抗体，于2021年5月获FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Rybrevant具有三大作用机制：第一，Rybrevant与肿瘤细胞表面的EGFR和c-Met受体结合，抑制EGFR和c-Met信号通路；第二，Rybrevant可以降解EGFR和c-Met受体，直接从源头上阻断信号通路；第三，Fc端介导的ADCC作用，招募免疫细胞杀灭肿瘤细胞。

在2020的ASCO上，JNJ-372公布了其治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的早期临床研究结果，39例可评估疗效的患者的客观缓解率（ORR）为36%，临床获益率（CBR）67%，中位持续缓解时间10个月，中位无进展生存期（PFS）8.3个月。29例先前接受过含铂化疗的患者，ORR 达41%，CBR达72%，中位PFS达 8.6个月。安全性方面，最常见的不良反应是皮疹，输液相关反应和甲沟炎，不良反应安全可控。3级以上的AE包括呼吸困难（6%）和肺炎（3%）。

图：Rybrevant结构

数据来源：2019 ASCO

（4）ADC药物

SHR-A1403是恒瑞医药研发的、国内首款进入临床阶段的c-Met抗体偶联药物，2018年5月获批IND，已于2020年5月完成Ⅰ期临床，入组患者9人。SHR-A1403由抗c-Met的人源化IgG2单克隆抗体与新型细胞毒性微管抑制剂偶联而成，可通过 c-Met 识别癌细胞表面的 c-Met 抗原，被癌细胞内吞吸收后，在溶酶体发生降解释放小分子毒素，进而起到杀伤肿瘤细胞的作用。

RC108是荣昌生物研发的一款c-Met ADC药物，适应症为c-Met阳性晚期恶性实体瘤。RC108由包括c-MET靶向抗体、连接子以及小分子细胞毒素组成。其作用机制与RC48类似，可通过靶向结合c-MET阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。

根据临床前研究，RC108具备较好的稳定性以及靶点亲和力，已完成了作用机制的概念验证，并通过细胞活性试验以及体内试验确认了显著的药效。2020年11月，NMPA批准了RC108的IND申请，目前处于Ⅰ期临床。

（5）三抗

嘉和生物的GB263T是一款针对EGFR和两个cMet不同表位的三特异性抗体，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变和cMet信号通路，下调EGFR与cMet蛋白表达水平，并有效诱导EGFR及cMet的内吞，目前处于临床Ⅰ期。

在2021 AACR上，GB263T被列为“Late Breaking Abstracts”，在体外试验中中，GB263T强烈抑制了携带EGFR exon20ins的细胞系生长，并具有显著的ADCC效应，可以杀死携带有c-Met表达或扩增的EGFR突变的癌细胞。

小结

c-Met/HGF信号通路可通过多种机制如c-Met突变、扩增、过表达被异常激活，并在NSCLC的发生发展以及EGFR-TKI的耐药性方面发挥着重要角色。目前，针对c-Met通路的治疗策略主要包括单克隆抗体和靶向MET基因的小分子TKIs。其中，小分子TKIs的发展已十分成熟，和黄医药的赛沃替尼于2021年顺利获批上市，默克的特泊替尼于近期递交了上市申请。就大分子药物而言，强生靶向EGFR×c-Met双抗药物Rybrevant已于2021年获FDA批准上市，国内复宏汉霖、嘉和生物、荣昌生物和恒瑞医药等深耕于c-Met大分子药物，单抗、三抗和ADC药物相继亮相。未来，对于MET基因突变的肿瘤患者而言，小分子和大分子药物有望共同构建起防御屏障。