这封警告信总结了原料药(API)与现行动态药品生产管理规范(cGMP)的重大偏差。

下面对其进行翻译：

（翻译文中的“您”指Specialty Process Labs LLC公司）

由于您的生产、加工、包装或储存的方法、设备或控制不符合cGMP，您的原料药属于《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)，21 U.S.C.第351(a)(2)(B)第501(a)(2)(B)节定义上的掺假。

我们详细审查了您在2021年12月13日对FDA 483表格的回复，并确认收到您的后续信函。

在我们的检查过程中，调查员观察到了具体的偏差，包括但不限于以下内容。

1.未能证明你们的生产工艺能够重现生产出符合其预定质量属性的中间体和原料药。

您未能充分验证您的thyroid, USP API生产工艺。具体来说，在最终混合之前有几个加工步骤，例如(b)(4)和(b)(4)，您没有将它们包括在您的工艺验证中。您的质量部门人员表示，您计划在未来验证这些流程。

此外，您还进行了(b)(4)性能鉴定，但未能满足您预先确定的验收标准，以证明使用(b)(4)混合时间在最小和最大混合尺寸下生产均匀混合物的能力。该验证并不能支持您的thyroid ,USP API生产工艺和商业放行批次的工艺验证。

流程验证是为了评估工艺设计的合理性以及整个流程生命周期的控制状态。生产流程的每一个重要阶段都必须经过适当的设计，以保证所投入原材料、中间产品和原料药成品的质量。工艺验证研究是为了确定是否已经建立初始控制状态。

在商业分销之前，成功的工艺鉴定研究是必要的。此外还要对过程性能和产品质量进行持续的监督，以确保您在整个产品生命周期中保持稳定的生产运营。

您生产的thyroid, USP API是用于生产治疗甲状腺功能减退的药物。这些药物的治疗范围较窄，因此通过程验证对产品进行适当的混合和生产，对于防止患者接受不足或过量的剂量至关重要。

在您的回复中，您承诺对您的混合器上生产的所有批次进行回顾性审查与风险评估，并建立主工艺验证计划。

您的回答不充分。您未能提供一份详细的流程性能协议，以便进行验证或采取操作来识别所有可变性来源。此外，您的回复也没有提供每种原料药产品的预期工艺性能鉴定(PPQ)研究的完成时间表。使用回顾性验证方法是不可接受的。最后，您没有说明您的原料药产品的违规对目前市场的影响。

针对此信，请提供以下内容:

• 验证计划的详细摘要，用于确保整个产品生命周期的控制状态，以及相关过程。描述您的过程性能鉴定计划，并对批次内和批次间变化进行持续监控，以确保持续的控制状态。

• 这应当包括选择原料药批次以实现最终API混合的过程。

• 用于为每个API产品执行PPQ的时间表。

• 包括您的工艺性能协议，以及设备和设施鉴定的书面程序。

• 提供用于设计、验证、维护、控制和监控您的每一个制造流程的详细计划，包括对批次内和批次间变化的警惕监控，以确保持续的控制状态。此外，包括你的设备和设施的认证计划。

2.未能确保对每批中间体和API进行适当的实验室检测来确定是否符合质量标准。

在混合到最终的原料药混合物之前，您未能进行实验室检测以确保长期保存的thyroid, USP API批次符合所有质量属性。例如，2019年2月5日检测的批次(b)(4)未经复检，于2021年2月15日混入到成品thyroid，USP API，批次B20361-FS。贵公司质量部门人员表示，贵司在最终混合前没有批次的复验要求或程序。

此外，最终原料药的标签上标明了2年的再评估时限是从混合之日算起，而不是基于混合物中最早的原料药批次的生产日期。

在您的回复中，您承诺对所有批次进行回顾性审查，对任何超过2年时限的批次进行风险评估，并建立一个程序来防止再次发生。

您的回答不充分，因为你未能提供时间表。

针对此信，请提供以下内容:

• 完成纠正措施和预防措施(CAPAs)的时间表。完成后，提供您的风险评估报告和修订程序。

• 对您的材料系统进行全面、独立的审查，以确定所有组分、容器和封口的供应商是否都是合格的，还有材料（包括最终API混合前的批次）是否指定了适当的有效期或复验期。审查还应确定进料控制程序是否足以防止使用不合适的组分、容器和封口。

• 全面、独立的评估和CAPA计划，以确保您的稳定性计划的充分性。已修正的计划应包括但不限于:

• 在允许销售之前，在已上市的容器封闭系统中对你的原料药进行稳定性研究。

• 一项持续的计划，每年将每种原料药的代表性批次加入该计划，以确定保质期声明是否仍然有效。

• 详细定义将在每个站点(时间点)测试的特定属性。

3.未能对计算机化系统进行充分的控制，以防止未经授权的访问或更改数据，且没有足够的控制以防止数据遗漏。

在检查过程中，我们的调查人员发现，贵公司的许多计算机化系统缺乏足够的控制措施来确保所生成数据的完整性。例如:

• 我们的调查员发现“系统/管理员”是您的(b)(4)软件的唯一用户角色。而对于删除或修改该用户角色的数据却没有限制。(b)(4)于2021年3月至2021年11月期间用于成品thyroid, USP API的含量测定和鉴别测试。

• 我们的研究人员观察到，成品thyroid, USP API验证批的HPLC分析中，原始峰面积结果存在许多偏差。（系统上）并没有这些变更的记录，但是您的质量部门人员表示，这可能是由于对(b)(4) HPLC设备进行了未经批准的更新。根据你们质量部门人员的说法，这台设备从未合格过。

• 使用未经验证的Excel电子表格来计算所有验证批次分析计算的成品thyroid, USP API测定结果。电子表格的公式和输出结果是在计算时打印的，并没有保存。因此在检查过程中，您无法提供原始电子表格或其电子副本。

• 用户访问以电子形式保存在贵公司共享驱动器上的生产原始记录时没有限制。你的质量部门人员表示，任何有登录凭证的人员访问新的或旧的原始记录时都没有限制。我们的研究人员在检查过程中观察到多个版本的批次记录被用于原料药批次生产。

在您的回复中，您承诺对您的原始数据进行回顾性审查，对所有实验室活动进行风险评估，并制定主验证计划以使所有电子软件符合要求。

您的回应不充分，因为直到您提议的行动完成前，您没有提供时间表和临时措施。此外，您执行回顾性审查的计划只包括了过去18个月的批次，但标签上是24个月的复验期。

针对此信，请提供以下内容:

• 在CAPA完成之前响应承诺和临时措施的时间表。

• 完成后，提供您的风险评估报告和电子软件主验证计划。

• 对您在整个生产和实验室操作中使用的数据审查系统进行全面评估，以确定它还有哪些缺陷。包括详细的CAPA计划，其中包含系统性补救措施，以解决数据审查不足的问题，包括质量部门的监督。CAPA应包括但不限于修订的原始批次记录、培训以及为确保所有CGMP记录的完整性而实施的系统性措施。

• 对用于支持CGMP操作的所有Excel电子表格进行评估，以确定和调查不准确的程度，比如错误的公式或者其他缺陷。还应包括一份详细的解决已指出缺陷并防止再次发生的CAPA计划。

• 对使用了缺乏足够控制权限以防止篡改和删除的计算机系统，并在美国上市的有效期内的原料药，进行所有检测数据和批次记录的回顾性审查以及风险评估。如果您根据此评估得出OOS结果，请说明您的行动计划，如通知客户和/或启动召回。

• 对您的整个系统进行全面独立的评估，以调查偏差、非典型事件、投诉、OOS结果和故障。您的CAPA应包括但不限于在调查能力、根本原因分析、书面程序和质量部门监督方面的改进。

4.未能确保所有的检测程序在科学上是合理和适当的，并以此保证你的中间体和原料药符合既定的质量标准。

您用于确定thyroid, USP API微生物属性的检测方法在发布前存在以下缺陷:

• 不管购买的或内部的培养基，其生长促进研究没有被记录或实施。

• 未建立或记录方法适用性和验证。

在您的回复中，您承诺对微生物结果进行回顾性审查，完成风险评估，并验证您的微生物检测方法。

您的回应不充分，因为直到您提议的行动完成前您没有提供时间表和临时措施。此外，您执行回顾性审查的计划只包括了过去18个月的批次，但标签上是24个月的复验期。我们认可您“根据ICH Q7和现行USP”实施方法的决定，但您的回复并未承诺对API检测期间使用的所有后续培养基批次进行生长促进研究并记录。

针对此信，请提供以下内容:

• 在CAPA结束之前，你们的响应承诺和临时措施的实施时间表。

• 每个原料药产品的适当的微生物批放行质量标准(即总计数、检测有害微生物的生物负荷鉴定)。

• 用于分析每种药品的所有微生物检验方法。

• 检测结果总结保留了有效期内所有药品批次的样品。你应该测试每批次的微生物质量(总计数和检测任何有害微生物的生物负荷鉴定)。如果测试产生OOS结果，说明您将采取的纠正措施，包括通知客户和启动召回。

5.您的质量部门未能履行其职责，以确保您的工厂生产的API和中间体符合cGMP。

贵公司的质量部门(QU)未能履行常规的QU职能，以确保药品生产操作充分。例如，您的QU未能:

• 为用于成品药物检测的第三方实验室建立并维护适当的评估程序，如脂肪分析、无机碘化物和残留溶剂分析等。您的质量部门没有对这些检测的合作实验室进行鉴定或评估。

• 确保向您工厂的人员提供cGMP培训。

• 对2017年至2020年生产的原料药进行年度产品评审。

在您的回复中，您承诺制定一份第三方供应商的综合计划，对过去24个月进行回顾性风险评估，并开发一个评估和批准供应商的系统。

您的回答不充分，因为您没有为您的承诺提供时间表。

针对此信，请提供以下信息:

• 完成CAPAs的时间表。

• 全面的评估和补救计划，以确保您的QU获得有效运做的权限和资源。评估应包括但不限于:

• 确定公司使用的程序是否健全和适当。

• 在整个运营过程中提供QU监督，以评估对正确操作的遵守情况。

• 在QU做出处置决定之前，对每批产品及其相关信息进行完整的最终审查。

• 监督和批准调查并履行所有其他QU职责，来确保所有产品的鉴定、浓度、质量和纯度。还应描述最高管理层如何支持质量保证和可靠的操作，包括但不限于及时提供资源，以主动解决新出现的生产/质量问题，并保证持续的控制状态。

CGMP顾问建议

根据我们在贵公司确认的差异性，我们强烈建议您聘请一位资深的顾问来评估贵公司的运作，以帮助您达到cGMP的要求。您使用顾问并不能解除贵公司遵守cGMP的义务。贵公司的执行管理层仍然对解决所有的不足和系统缺陷负责，以此确保持续的cGMP合规性。

附加API cGMP指南：

当确定原料药的生产是否符合cGMP时，FDA会参考ICH Q7概述中的期望。有关原料药生产cGMP的指导原则，请参见FDA的指导原则Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients

网址为：https://www.fda.gov/files/drugs/published/Q7-Good-Manufacturing-Practice-Guidance-for-Active-Pharmaceutical-Ingredients-Guidance-for-Industry.pdf.

Repeat Deficiencies at Multiple Sites

多工厂重复缺陷

FDA引用了贵公司网络中另一个工厂的相似cGMP偏差。这些在多个工厂的重复失败表明，对药品生产的监督管理和控制是不充分的。您的执行管理层仍然负有解决所有缺陷，并确保持续的cGMP合规性的责任。您应该立即全面评估贵公司的全球生产运作，以确保系统、流程和生产的产品符合FDA的要求。

结论

这封信中引用的偏差并不是您工厂中存在的所有偏差的清单。您应负责调查和确定任何偏差的原因，并负责防止其再次发生或其他偏差的发生。

及时纠正任何偏差。如果未能及时、充分地解决此问题，可能会导致无需进一步通知的监管或法律行动，包括但不限于查封和禁令。未解决的偏差问题也可能阻止其他联邦政府授予合同。

未能解决偏差也可能导致FDA停止发放出口证书。FDA可能会拒绝批准将贵公司列为药品制造商的新申请或补充申请，直到您的所有偏差得到完全解决以及我们确认贵公司符合cGMP。我们可能会重新检查，以确认您已完成纠正措施来解决任何偏差。

这封信通知您我们的发现，并为您提供解决上述不足的机会。收到此信后，请在15个工作日内以书面形式回复本办公室。请具体说明您为解决任何偏差并防止其再次发生所做的工作。作为对这封信的回复，您可以提供更多信息供我们考虑，因为我们将继续评估您的活动和实践。如果您不能在15个工作日内完成纠正措施，请说明您延迟的原因和您的完成时间表。