除了极少数单基因突变导致的阿尔茨海默病（AD）以外，AD的病因十分复杂，涉及了多种易感基因和环境因素。虽然之前的研究证实一些环境因素（饮食、生活方式、吸烟、喝酒、污染）是AD的危险因子，但是直到近年，其背后基因-环境相互作用的分子机制才被逐渐了解。

L Migliore和F Coppedè教授聚焦于环境因素和AD相关基因、通路的表观遗传学修饰之间的关系，总结了过去20多年的研究，并将其成果“Gene–environment interactions in Alzheimer disease: the emerging role of epigenetics”于2022年9月发表于Nature Reviews Neurology杂志。相关阅读：

1. AD病因的复杂性

除了APP，PSEN1，PSEN2上罕见基因突变导致的AD，绝大部分的AD（99%）都是由多个基因和环境因素的相互交互导致的。其中，APOE ε4是AD的最主要的影响因子，其他全基因组关联分析发现的基因对AD的影响都较小。

环境因素对AD的影响在不同的研究中往往互相矛盾，但总的来说，金属和准金属（汞，镉，砷，铝等）、职业暴露（神经毒性农药，低频电磁场等）、空气因素（PM2.5，氮氧化物，CO等）、生活方式（高脂饮食，吸烟，喝酒、缺乏锻炼等）、创伤性脑损伤以及炎症都是AD的危险因子。

基因x环境的相互作用（G x E interactions）指的是特定位点的基因型与内源性或外源性物质暴露的结合会影响对某种疾病的易感性。G x E研究主要探究APOE基因型在不同的环境因素如何影响AD或痴呆，当然也有研究其他基因，比如TERM2，但相对较少。在这些研究中，存在着大量环境因素导致的表观遗传学修饰以及G x E驱动的表观遗传学改变，促使它们成为研究的焦点。

受体轮廓形成振荡神经动力学

作者发现多个神经递质系统的重叠空间地形可能最终表现为相干振荡模式（图1a）。作者发现，与其他受体相比，MOR(阿片)、H3(组胺)和α4β2的空间分布对受体与低频(θ和α)和低γ功率带之间的拟合有很大的贡献（图1b）。图1.受体轮廓形成振荡神经动力学

2. 表观遗传学在AD中的潜在作用

双胞胎实验是研究环境和基因影响复杂性状和疾病的常见方法，同卵双生被认为具有一样的基因组，而异卵双生则有一半的遗传变异是相同的。

之前的研究显示，在早期阶段，同卵双生的表观遗传学是一致的，但在这之后，他们的总DNA以及位点特异性DNA甲基化和组蛋白乙酰化明显不同，这很可能是环境暴露和生活方式的不同导致的。在AD的双胞胎研究中发现,双胞胎中患有AD的那个会出现DNA甲基化以及羟甲基化的减少（表1）。表1. AD的双胞胎表观遗传学研究

之前的双胞胎研究促使更多的候选基因甲基化研究产生，在全表观遗传学基因组学研究（EWAS）发现，有很多AD相关的差异表达甲基化位点（DMPs），组蛋白尾修饰和非编码RNA（ncRNA）。其中一些很有可能可以作为AD的生物标记物（表2）。

DMPs主要有ANK1, ARID5B,CDH23, CHRNB1, HOXA3, FBXL16, OXT, RHBDF2和RPL13。AD相关的组蛋白尾修饰主要是组蛋白H3赖氨酸9（H3K9ac）以及组蛋白H3赖氨酸27（H3K27ac）。ncRNA则主要是miR-181c-5p, miR-29c-3p, miR-125b-5p, miR-146a-5p以及 miR-223-3p等。

表2. 可能的AD表观遗传学生物标记物 

3. 环境暴露和表观遗传学

上述显示很多环境因素是AD的危险因子，而这些环境因素在近年来的研究中被发现会影响表观遗传学的表达（图2）。例如，体内铝含量的上升会导致中DNA甲基化的水平下降，砷会导致影响组蛋白修饰和miRNA水平改变，铅的暴露会导致特定DNA甲基化位点的变化，而早期的暴露会持续影响到成年期。

杀虫剂、空气污染、神经炎症、叶酸缺乏、酒精摄入、抽烟等等AD的危险因子都会像金属一样导致DNA甲基化和羟甲基化改变，组蛋白尾修饰以及ncRNA的改变。图1. 环境因素对表观基因组的影响

4. 抗氧化剂和表观遗传机制

氧化应激也是导致AD的重要因素，氧化应激除了导致氧化损伤，促进神经炎症以外，同时也会造成很多表观遗传学的改变。在神经元细胞中，氧化应激会导致低甲基化，而在相应的AD模型中，氧化应激会导致H3K9me3的水平上升。

经研究，生活中的一些食物具有抗氧化作用，他们的某些提取物，例如白藜芦醇，对AD具有神经保护作用，而且可能是通过改变表观遗传学的变化来起到抗氧化应激，从而发挥神经保护的作用（图3）。

图3.具有抗氧化和表观遗传特性的膳食化合物

结 论

表观遗传学在AD G x E相互作用中发挥着重要的作用，后续探究环境对AD影响的研究应该更加关注于表观遗传学在其中发挥的作用。