肺癌是世界上最主要的死亡原因。手术切除仍然是肺癌治疗的金标准，1995年Lung Cancer Study Group (LCSG) 研究[1]确立了肺叶切除及系统性淋巴结清扫作为早期非小细胞肺癌的标准术式。随着胸部CT肺癌筛查普及，以及越来越多的早期肺癌被检出，早期肺癌术式争议颇多。

日本学者开展了一系列关于早期周围型小肺癌的相关研究，JCOG0201研究[2]定义了影像学非浸润性肺癌【肿瘤≤2cm，实性成分比例（consolidation/tumor ratio，CTR）≤0.25】。基于JCOG0201研究，后续又开展了前瞻性的JCOG0802[3](纳入影像学浸润)、JCOG0804研究[4](纳入影像学非浸润)，以探讨周围性小肺癌的最佳手术方式。今天，我们分享《Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》发表的JCOG0804研究结果。

T1N0肺叶切除生存率

基于0201的两项III期研究

 

研究设计

JCOG0804研究：一项单臂、多中心验证性临床试验，评估亚肺叶切除术治疗≤2cm的 GGO为主型的周围型肺癌的疗效和安全性。

纳入标准：1. 年龄20-79岁，PS评分0-1分，临床可切除的N0肺癌疑似病变；2. 增强胸部CT：影像可疑肺癌，双侧或单侧病灶不超过3个，病灶位于肺外周1/3区域，没有淋巴结转移；3. 薄层CT：肿瘤最大径≤2cm、CTR≤0.25；4. 足够的脏器功能；5. 非必须项目，手术前组织学或细胞学诊断，诊断应该是腺癌而不是浸润性的（根据JCOG0201研究，影像可以较准确预测非浸润性腺癌）。

术中：1. 术中应确认有无不能进行亚肺叶切除的相关因素：恶性积液或胸膜播散，术中冰冻提示不是肺腺癌，肉眼或显微镜下有淋巴结侵犯，亚肺叶切除时手术切缘不足。2. 在进行楔形切除时，肺门和纵隔区的淋巴结清扫不是强制性的，不过遇到可疑的需要送检。3. 肉眼切缘应该≥5mm，不足5mm需要冰冻切片诊断，冰冻切缘阳性需转行肺段或肺叶切除。4. 同侧多发性肺癌必须同时切除，不允许分期手术。

方案完成：肉眼可见完全切除并病理诊断确认：1）腺癌的组织学分型；2）完全切除；3) 无淋巴结受累； 4) 进行了亚肺叶切除。术后病理结果依据WHO1999年发布的组织学分类。仅在肺腺癌中评估了Noguchi的分类，该分类通过活性成纤维细胞的存在来评估病理侵袭程度。根据Noguchi的分类，A型为原位腺癌，B型为微浸润腺癌（MIA），C型为MIA或浸润性腺癌贴壁生长型，D、E、F型为浸润性腺癌非贴壁生长型。

术后复查：术后5年内每6个月进行一次常规检查，5年后每1年进行一次常规检查，胸部X线和肿瘤标志物（含CEA）是必须的。非癌性病变患者不需要随访。当CT显示肺部多发病灶时，加用薄层CT。每1年强制进行一次常规胸部CT检查，为期10年。

研究终点：主要终点是完成亚肺叶切除术患者的无复发生存率 (RFS)。RFS 被定义为从注册到任何原因的复发或死亡或与幸存患者最后接触的时间。次要终点是总生存期、局部复发率、术后呼吸功能、1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、亚肺叶切除完成比例和不良事件。

 

研究结果

患者特征

2009年5月6日至2011年4月26日期间，共有来自51个机构的333例患者入组，排除不符合条件的，最终共有290例 (87.0%) 患者完成了方案治疗（图1）。大多数患者为女性 (67.0%)，该方案允许最多3个病灶、16 名患者术前有2个或更多病灶（表1）。肿瘤最大直径中位数为1.2cm，最大实变直径中位数为0，意味着超过一半的病变为纯GGO（表2）。术中23例患者发现多发病灶，除1名患者外，其余第二或第三病灶均采用亚肺叶切除术（表 3）。病理检查发现36例患者肺部多发病变：13例为非典型腺瘤性增生，24例为腺癌，5例为非癌性病变（表4）。这些之间的差异经病理证实为多发性肺肿瘤。中位病理切缘为15mm（10-20）。根据Noguchi分型，207例（62.2%）为原位腺癌或MIA【A、B型】、86例（25.8%）为MIA或浸润性腺癌贴壁生长型【C型】、7例（2.1%）为浸润性腺癌非贴壁生长型【D、E、F型】。

图1：入组情况

 

表2：术前病灶情况

 

表3：病灶手术情况

 

表1：患者基线特征

 

表4：病灶术后病理

临床疗效

手术方式包括 264例 (79.3%) 大楔形切除术、58例(17.4%) 肺段切除术和 11例 (3.3%) 肺叶切除术。有10个非癌性病变的删失病例。一名患者死于其他疾病。因此，所有接受亚肺叶切除患者的5年RFS为99.7%（90% CI，98.3-99.9），达到主要终点（图2）。除了亚肺叶切除的良性病变和非典型腺瘤增生（AAH）患者外，所有患者的5年RFS为 99.7%（90% CI，97.6-99.9，图 3）。

 

图2：亚肺叶切除5年RFS

图3：除良性病变和AAH外，5年RFS

 

333 例患者中，2 例死于其他原因，5 年总生存率为99.4%（95% CI，97.5-99.8）。患者存活的中位随访时间为5.5年。不同手术方式（楔形切除术与肺段切除术，图 E1）和 Noguchi 分类（Noguchi A型或B型与其他类型，图 E2）的生存率没有差异。

 

图E1：不同手术方式的OS

图E2：不同Noguchi分类的OS

 

安全性

根据不良反应CTCAE V3.0严重程度分级，在333例患者中，术后早期并发症2级以上124例（37.2%），3级以上17例（5.1%），4级以上0例（0.0%）。早期并发症主要是轻微的，如术后发热或术后胸痛（表5）。术后并发症2级以上128例（38.4%），3级以上17例（5.1%），4级以上0例（0.0%）。

在314例亚肺叶切除患者中，287例有可用的肺活量数据，术后1年FEV1比值的变化范围为 -0.37至0.49，中位数为-0.045； FVC的变化为-0.47至0.40，中位数为-0.026。对于 仅接受 1 次大楔形切除术的247例患者，可获得 226 例数据，术后1年FEV1比值变化范围为-0.25 至 0.49，中位数为-0.036；FVC的变化为-0.25至0.40，中位数为-0.022。

不良反应

小  结

1. 首次在前瞻性多中心临床试验中证实，对于≤2cm、GGO占优势（CTR≤0.25）的周围型肺肿瘤，在保证足够的手术切缘（≥5mm）情况下，亚肺叶切除是可行和有效的，提供了满意的局部控制率和RFS，术后并发症发生率低、并且对肺功能影响小（FEV1和FVC的中位数绝对值变化少于5％）。

2. 研究者讨论了JCOG0804是否设置肺叶切除对照组，但因为多数参与研究的胸外科医生不愿意对GGO占优势的周围型肺肿瘤进行肺叶切除术，故研究被设计成单臂、多中心、非随机临床试验。

JCOG针对I期肺癌的基本策略

参考文献

[1]Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited rep for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995 Sep;60(3):615-22; discussion 622-3. doi: 10.1016/0003-4975(95)00537-u. 

[2]Ito H, Suzuki K, Mizutani T, et al. Long-term survival outcome after lobectomy in patients with clinical T1 N0 lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020 Jan 11:S0022-5223(20)30054-4. doi: 10.1016/j.jtcvs.2019.12.072. 

[3]Suzuki K, Saji H, Aokage K, et al. Comparison of pulmonary segmentectomy and lobectomy: Safety results of a randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2019 Sep;158(3):895-907. doi: 10.1016/j.jtcvs.2019.03.090. 

[4]Suzuki K, Watanabe SI, Wakabayashi M, et al. A single-arm study of sublobar rep for ground-glass opacity dominant peripheral lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020 Nov 12:S0022-5223(20)33043-9. doi: 10.1016/j.jtcvs.2020.09.146.