目的：在痛风中，高尿酸血症促进尿酸盐晶体沉积，从而刺激NLRP3炎症小体和IL-1β介导的关节炎。没有高尿酸血症背景的痛风事件很少报道。为了确定导致痛风发生和进展的高尿酸血症独立机制，该研究对一名尿酸正常的年轻成年女性中符合ACR/EULAR痛风分类标准的侵蚀性尿酸盐结晶性炎性关节炎进行了表征。

方法：全基因组测序、定量蛋白质组学、全血RNA测序和IL-1β诱导的小鼠膝关节滑膜炎表征了先证者候选基因、生物标志物和致病机制。

结果：先证者血清中的人润滑素（lubricin）被减弱，这与急性期反应物、炎性全血转录物和转录途径的升高有关。先证者预测了NLRP3和间α胰蛋白酶抑制剂重链3（一种润滑素降解组织蛋白酶G的抑制剂）的破坏性基因变体。

前证者血清蛋白相互作用网络的变化支持增强的润滑素降解，相较于其抑制剂SERPINB6和血栓反应蛋白1，组织蛋白酶B的活性增加。TLR2的激活抑制了培养的人滑膜成纤维细胞润滑素的mRNA和释放（p<0.01）。

润滑素减弱了培养的巨噬细胞中尿酸盐结晶沉淀、IL-1β诱导黄嘌呤氧化酶和尿酸盐（p<0.001）。在润滑素缺乏的小鼠中，IL-1β膝关节注射增加了黄嘌呤氧化酶阳性的滑膜M1巨噬细胞（p<0.05）。

结论：该研究将高尿酸血症的侵蚀性痛风与色氨酸减弱、组织蛋白酶G活性的控制受损以及有害的NLRP3变体联系起来。润滑素抑制尿酸钠结晶，并减弱IL-1β诱导的巨噬细胞黄嘌呤氧化酶和尿酸盐的增加。

关节润滑素的集中活动可独立于高尿酸血症而限制痛风性关节炎的发生和侵蚀，受炎症、激活的组织蛋白酶G和滑膜成纤维细胞TLR2信号的破坏。

文献来源：

Elsaid K, Merriman TR, Rossitto LA, et al. Amplification of inflammation by lubricin deficiency implicated in incident, erosive gout independent of hyperuricemia [published online ahead of print, 2022 Dec 1]. Arthritis Rheumatol. 2022;10.1002/art.42413. doi:10.1002/art.42413