背景：同型半胱氨酸(Hcy)和叶酸的代谢在核酸合成、氨基酸动态平衡、表观遗传维持、氧化还原防御和甲基化中具有重要作用。这种代谢过程也被称为蛋氨酸循环。在这个过程中，蛋氨酸与ATP相互作用，在蛋氨酸腺苷转移酶的催化下合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。在甲基转移酶的催化下，SAM通过将甲基转移到另一种物质上而甲基化，SAM被改变为SAH，后者被去烯基基化以产生Hcy。在蛋氨酸缺乏的情况下，同型半胱氨酸经历重新甲基化。这种代谢途径需要叶酸作为甲基团的供体来恢复蛋氨酸。

甲硫氨酸合成酶(MS)以维生素B12为辅因子，5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)为甲基供体，将甲基从5甲基四氢呋喃转移到同型半胱氨酸，形成新的甲硫氨酸，可用于蛋白质合成或重新转化为SAH。如果蛋氨酸的量足够高，就会发生硫化反应。在同型半胱氨酸的这一代谢途径中，关键的酶是胱硫酮-β-合成酶，它需要维生素B6作为辅因子来催化丝氨酸与同型半胱氨酸反应生成胱硫氨酸。如果再甲基化和/或硫化途径受损，同型半胱氨酸将在细胞内积聚，并将发展为高同型半胱氨酸血症。叶酸缺乏导致同型半胱氨酸浓度升高，这已被证明是心血管疾病和T2 DM(5-7)的危险因素。这种联系可以通过几种可能的潜在病理生理机制来解释，例如急性和长期暴露在高Hcy浓度下对胰腺β细胞的细胞活力的不利影响。

同型半胱氨酸在氧化还原循环反应中产生ROS，导致胰岛素分泌细胞活力下降，进而导致葡萄糖激酶磷酸化减弱，胰岛素分泌反应减弱，细胞死亡，这些都是T2DM(发病机制的重要组成部分。然而，在流行病学研究中，关于同型半胱氨酸浓度与T2 DM发病率之间的关系存在不一致的关系。这与关于补充叶酸是否可以减少糖尿病发病率的报道是相互矛盾的结论。鉴于这些相互矛盾的结果，有必要调查血同型半胱氨酸和叶酸水平与T2 DM发病率之间的因果关系。然而，观察性研究容易颠倒因果关系，或者受到混杂因素的影响。因此，需要更多的努力来消除干扰因素。

孟德尔随机化(MR)分析是一种有价值的方法，它使用遗传变异，通常是单核苷酸多态(SNPs)作为工具变量(IV)来评估暴露与结果之间的因果关系。根据孟德尔第二定律，在配子形成时，等位基因被随机分配给后代配子，而且在疾病发生之前，基因类型已经固定，因此MR的因果估计受到反向因果关系或混杂效应的影响最小。

目的：我们在中国成年人中进行了一项观察性研究，以调查同型半胱氨酸、叶酸与T2 DM的关系，并结合两个样本的MR分析，进一步探讨循环中Hcy或叶酸水平与T2 DM的因果关系。

方法：对2021年3月/2021年12月在武汉大学中南医院就诊的370例2型糖尿病患者和402例健康体检者进行观察性研究。用Logistic回归模型量化同型半胱氨酸和叶酸与T2 DM发病的关系。两个样本的MR分析使用从2个全基因组关联研究(GWAS)获得的关于欧洲血统个体循环同型半胱氨酸和叶酸浓度的遗传变异的汇总统计数据，以及来自基于Diamante Meta分析的独立GWAS研究。

结果：在观察性研究中，经多因素调整Logistic回归分析，同型半胱氨酸水平降低和叶酸水平升高与T2 DM的风险相关，其OR值(95%CI)分别为1.032(1.003~1.060)和0.909(0.840~0.983)。在MR分析中，遗传预测的同型半胱氨酸血症每增加一个SD单位，T2 DM的OR值为1.08(95%CI：0.95，1.21；P=0.249)；遗传预测的叶酸升高每增加一个SD单位，T2 DM的OR值为0.80(95%CI：0.60，1.00，P=0.026)。

图1蛋氨酸循环图。MTHFR，亚甲基四氢叶酸还原酶；MTR，5-甲硫代核糖；MTRR，蛋氨酸合成酶还原酶；CBS，胱硫酮-β-合成酶；CL，胱硫酮-β-裂解酶；SAH，S-腺苷-同型半胱氨酸；SAM，S-腺苷蛋氨酸。

表1 根据同型半胱氨酸和叶酸浓度调整T2 DM发病率的OR值。

图2在回顾性观察研究中，限制三次样条法显示循环同型半胱氨酸(A)、叶酸(B)与T2 DM发病之间的关系。在基于限制三次样条的条件回归模型中，红色实线和黑色虚线表示同型半胱氨酸、叶酸浓度的对数转换的OR和95%的顺式。根据临床正常参考值范围，参考值分别设置为15µmol/L和4 ng/mL。紫色阴影区域代表同型半胱氨酸和叶酸在总人口中的分布密度(n=772)。结果已经根据年龄、性别、体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压史、空腹总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和葡萄糖水平进行了调整。

图3循环同型半胱氨酸(A)和叶酸(B)浓度与T2 DM关系的分层分析。黑色方块表示T2 DM风险的OR，水平线表示95%的可信区间(n=772)。模型根据年龄、性别、体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压史、空腹总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和葡萄糖水平进行了调整。P-相互作用是指乘性相互作用的P值。

结论：我们发现在中国成年人中，高循环同型半胱氨酸和低叶酸浓度与发生T2 DM的风险增加有关。此外，MR分析为血清叶酸与T2 DM风险之间可能的因果关系提供了遗传学证据。

原文出处： Cheng Y,  Wang C,  Zhang X,et al.Circulating homocysteine and folate concentrations and risk of type 2 diabetes: A retrospective observational study in Chinese adults and a Mendelian randomization analysis.Front Cardiovasc Med 2022;9