Gut：中山大学匡铭/赵强等合作揭示原发性和复发性肝癌的免疫微环境，助力免疫治疗
时间：2023-01-06 06:01:45 热度：37.1℃ 作者：网络
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界范围内常见的癌症，5年生存率仅为18%切除后的高复发率(5年高达70%)是HCC长期生存的重大障碍。多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)和乐伐替尼(lenvatinib)是2020年之前唯一批准的用于晚期HCC的一线全身治疗方法。免疫疗法的整合导致了晚期HCC治疗的模式转变。
阿特珠单抗(atezolizumab)和贝伐珠单抗(bevacizumab)的联合是第一个在随机III期试验中显示优于sorafenib的方案，并被美国食品和药物管理局(FDA)批准为晚期HCC的标准一线治疗。然而，只有少数患者获得了临床疗效。更好地了解复发性HCC的肿瘤免疫微环境(tumour immune microenvironment, TIME)对于在这种侵袭性疾病的早期阶段制定个性化治疗策略至关重要。
2023年1月3日，中山大学匡铭、赵强与哈佛医学院Dan G. Duda合作在Gut杂志在线发表题为“Distinct single-cell immune ecosystems distinguish true and de novo HBV-related hepatocellular carcinoma recurrences”的研究论文，该研究通过整合的“多组学”分析，包括全外显子组测序、RNA-seq、scRNA-seq、多重免疫荧光、流式细胞术和体外功能分析，描述了两种不同类型复发性HCC的基因组谱和TIME。研究表明原发性肝癌复发时间早，复发时间不同，需要不同的免疫治疗策略。总之，这项研究为基于HCC复发类型和特定时间的指导免疫治疗提供了基因组诊断和免疫谱分析的来源。
HCC患者可能会经历真正的肿瘤复发(由原发肿瘤扩散引起)或从头开始的癌症(由受损的肝实质新产生)。这两种类型的递归仅根据它们的时间来定义。早期复发的肿瘤(治疗后<2年)通常被认为是真正的复发，而晚期复发的肿瘤(治疗后2年)在临床上被归类为新生癌症。根据其生物学特征区分这些类型的复发仍然至关重要，因为它们的分子特征、临床管理和预后可能有很大差异。
事实上，先前的研究表明，通过进化轨迹和基因组异质性来区分真正复发性和新生性HCC可能比临床定义更可靠。最近的一项研究使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示了原发肿瘤与早期复发HCC的免疫生态系统的差异scRNA-seq是一种强大的工具，可以系统地研究各种细胞成分及其在TIME中的相互作用。然而，从头复发的HCC的TIME尚未被描述。因此，新生HCC与真正复发HCC的TIME个体特征仍然未知。解剖两种HCC复发的免疫生态系统可以为这些实体之间的免疫逃避机制的异质性提供新的见解，这可能是为真正和重新复发的HCC设计特定和有效的免疫治疗策略的关键。
揭示真实HCC与新生HCC复发的单细胞免疫生态系统有助于免疫疗法的优化发展。研究人员对来自20例复发性HCC患者的34个样本进行了5 '和VDJ单细胞RNA测序。对来自两个验证队列的样本进行了大量RNA测序、流式细胞术、多重免疫荧光和体外功能分析。
图1. 研究流程和基因组分析确定了具有不同突变谱和进化轨迹的新生HCC与真实复发（图源自Gut ）
通过使用全外显子组测序对成对原发性和复发性HCC样本的突变谱和进化轨迹进行分析，确定了从头复发和真正复发，其中一些发生在临床诊断之前。真正复发的HCC的TIME的特征是具有记忆表型和低细胞毒性的KLRB1+CD8+ T细胞的丰度增加。相比之下，研究发现在新生复发HCC的TIME中细胞毒和耗尽的CD8+ T细胞富集。
进一步通过转录组学和相互作用分析显示，在靠近树突状细胞的HCC细胞上，GDF15表达升高，这可能抑制了抗原提呈，并抑制了真正复发性病变的抗肿瘤免疫。相比之下，骨髓细胞与T细胞的交叉对话介导的T细胞衰竭和免疫抑制在重新复发的HCC的时间。与这些发现一致，一项新辅助抗PD -1免疫治疗的2期试验显示，在复发的HCC患者中有更多的反应。
图2. 新生HCC和真正复发HCC之间不同的scRNA-seq免疫生态系统（图源自Gut ）
总而言之，这些结果揭示了原发性肝癌和真正复发性肝癌的不同时间。区别包括不同的免疫和恶性细胞表型，T细胞发育轨迹，TCR克隆性，转录组谱和细胞-细胞相互作用。研究主要包括HBV相关的HCC，因此需要在其他病因的HCC中进行类似的比较研究。这些发现可能与目前在HCC围手术期实施基于免疫治疗的方法的工作有直接的临床相关性，并支持在基于基因组和时间的患者分层的指导下，进一步测试抗PD-1治疗复发和抗GDF15治疗和/或DC疫苗治疗HBV相关HCC的真正复发。
原文链接：
http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328428
