衰老是包括阿尔茨海默病在内的大多数神经退行性疾病的主要危险因素，大脑衰老的主要标志包括神经炎症、免疫激活以及神经元功能下降等。

既往研究发现大脑衰老的上游和促炎机制可能是由于转座因子(TEs)的失调，这些重复的DNA序列占人类基因组的50%，其中一些具有改变基因组位置的能力。

绝大多数TEs是不活跃的，但一些反转录转座子在大多数生物体中非常活跃，并且与衰老和疾病过程非常相关。

随着年龄的增长，大多数TE转录物广泛增加，尽管有很好的证据表明年龄相关的TE失调和外周组织炎症之间存在联系，但TE转录物在大脑衰老中的作用以及拉米夫定（3TC）在这种情况下的治疗潜力目前尚不清楚。

近期，来自美国科罗拉多州立大学健康与运动科学系的Thomas J. LaRocca教授课题组在Aging Cell 杂志发表题为“The reverse transcriptase inhibitor 3TC protects against age-related cognitive dysfunction”的文章，该文章发现衰老过程中TE转录物的积累会导致认知能力下降和神经退行性变，而逆转录酶抑制剂拉米夫定可对此进行改善。

为了证明这该观点，研究人员分析了热量限制的小鼠的大脑转录组数据中的TEs，发现与随意喂食的对照组相比，长期热量限制的小鼠具有较低水平的TE转录本，包括L1和IAP等。

研究人员接下来测试了3TC是否可以改善认知功能，为年龄较大(19个月)的雄性和雌性C57Bl/6J小鼠提供添加或不添加3TC的饮用水，持续6周。年轻的(8个月)雄性和雌性小鼠作为参照组，接受未经处理的饮用水。研究发现年龄较大的3TC处理小鼠在巴恩斯迷宫和新物体识别测试等实验中的表现与年龄较小的小鼠相似。

图 3TC改善老年小鼠的认知功能

为了近一步证明3TC对神经元健康和结构随年龄增长的影响，研究人员在PVD神经元中使用了表达GFP的转基因秀丽隐杆线虫菌株。并且观察到随着这些年龄的增长，线虫中“珠状”结构增加，即发生了PVD树突的神经退行性变。

然而，当食物中添加10 μM的3TC时，这种效应减弱了。此外，研究还发现3TC的这些神经保护作用与中位寿命增加约23%相关。这些结果进一步证明了3TC可直接预防神经元衰老/变性。

图 3TC保护随年龄增长的神经元健康和结构

总的来说，该研究增加了TE转录物在衰老和疾病中的作用的证据，表明TE失调可能是大脑衰老的一个重要机制，在这种情况下，靶向TE转录物活性可能是保护认知功能和预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病的可行策略。

原始出处：

Devin Wahl， Meghan E. Smith， Cali M. McEntee， et al. The reverse transcriptase inhibitor 3TC protects against age-related cognitive dysfunction. Aging Cell， 2023.