多发性骨髓瘤预后因素与年龄

多发性骨髓瘤（MM）多见于老年患者，年龄本身是重要的预后因素之一，但几乎所有的预后分期系统都是基于临床试验，纳入的患者相对fit和年轻。例如R-ISS、mSMART等分析系统更强调肿瘤特征和肿瘤负荷，而非患者相关因素，因此并未纳入年龄作为预后因素。目前尚不清楚生化或细胞遗传学预后因素的存在及其风险权重如何随年龄增长而变化，因此中国医学科学院血液病医院邱录贵/安刚教授团队开展一项回顾性研究，分析了单中心1125例接受硼替佐米或沙利度胺为基础治疗的连续患者队列的数据，旨在明确新药时代不同预后因素的年龄依赖性分布和风险贡献。研究结果近日发表于《Hematology》，第一作者为杜辰星教授，通讯作者为安刚教授。

研究结果

该回顾性研究纳入中国医学科学院血液病医院2008.1-2019.12期间诊断（根据2003 IMWG标准）的连续1125例MM患者，排除诊断后2个月内全因死亡的病例。患者接受4-6周期硼替佐米或沙利度胺为基础的三药诱导治疗，适合移植患者建议接受造血干细胞移植（HSCT），否则就接受原方案巩固治疗；随后患者接受沙利度胺或来那度胺联合地塞米松维持治疗1年，直至不耐受。

患者在治疗前和治疗后接受FISH检测， 高危 IgH 易位定义为t(4；14)、t(14；16) 或t(14；20)，高危细胞遗传学(HRCA) 指高危 IgH 易位、del(17p) 和gain(1q)。

1125例患者中位随访49.3个月，所有患者的中位 PFS 和 OS 分别为40.0和65.8个月。59.1%(665/1125) 的患者为男性。≤60、61-70和≥71岁组患者分别占54.0%(607/1125)、34.4%(386/1125) 和11.7%(132/1125)。16.9%(190/1114) 的患者伴肾损害。66.8%的患者接受以硼替佐米为基础的诱导治疗，其余接受以沙利度胺为基础的治疗。22.2%(250/1125) 的患者接受了一线HSCT。

年龄对临床因素的影响

3个年龄组性别、单克隆 Ig 型差异无统计学意义，不同年龄组的肾衰竭发生率一致。随着年龄的增加，血红蛋白的中位值 (P=0.011) 显著降低，校正血钙显著升高 (P<0.001)。不同年龄组的肿瘤负荷相关因素（包括骨髓浆细胞比值、M蛋白和 LDH ）相似。中性粒细胞绝对计数和淋巴细胞绝对计数未随年龄变化。患者的肾小球滤过率（GFR，CKD-EPI方程计算）随年龄增长而大幅降低 (P<0.001)，与血清β2-MG显著升高 (P<0.001) 和血清白蛋白水平降低 (P<0.001) 相一致（表1）。

此外，ISS 3期患者的比例也随年龄增长而显著增加（图1A）：≤60、61-70和≥71岁患者中分别有40.8%、52.3%和59.5%为ISS 3期 (P<0.001)。R-ISS方面，≥71岁的患者中R-ISS 2的比例高于≤60岁的61-70岁患者（79.0% vs. 61.3%和66.1%，图1B）。老年患者的 ECOG PS 评分也高于年轻患者 (P<0.001)，≤60、61-70和≥71岁患者中分别有24.1%、29.1%和43.9%为ECOG PS≥2（图1C）。此外≥71岁组接受硼替佐米为基础诱导治疗的患者人数显著减少 (40.2%，53/132)。

年龄对细胞遗传学异常的影响

所有患者均有至少一个细胞遗传学数据，989例患者具有完整的t(4；14)、t(14；16)、del(17p) 和gain(1q)数据；不同年龄组CA发病率不同，≤60、61-70和≥71岁组高危IgH易位（即t[4；14]、t[14；16]或t[14；20]）的发生率分别为24.2%(135/557)、18.6%(62/333) 和14.3%(15/105)，随年龄增加呈下降趋势。t(4；14)、t(14；16) 或t(14；20) 患者的中位年龄显著小于无易位患者（57 vs. 59岁，P=0.011，图1F）。≤60、61-70和≥71岁组gain(1q)发生率分别为44.8%(263/587)、44.2%(169/382)和56.6%(73/129)，表现出随年龄增长而增加的趋势。gain(1q)患者的中位年龄略大于无gain(1q)患者（59 vs. 58岁，P=0.032，图1G）。del(17p)(8.7% 52/598，8.6% 33/382，6.8% 9/132)和del(13q)(43.6% 261/599，42.7% 162/379，44.6% 58/130) 的发生率与年龄变化无关（图1E，H），HRCA总数未随年龄显著变化（图1D）。

年龄对高危因素权重的影响

通过构建 Cox 比例风险模型，发现在单变量和多变量分析中，ISS、HRCA的数量和 ECOG PS均对患者生存期产生负面影响（下表）。

此外，解释性变异分析显示ISS对生存期的影响随着年龄的增加而降低。与此一致，在高龄组，ECOG PS在PFS 和 OS 方面的权重超过ISS。HRCA数量对61-70年龄组预后的分离效果最好，而其他两个年龄组影响较小（图2A，B）。

年龄对生存的影响

随着年龄的增加，患者的 PFS 和 OS 逐步、显著下降，≤60、61-70和≥71年患者的中位 PFS 分别为48.1、34.7和27.8个月 (P<0.001)，中位 OS 分别为85、57.9和40.0个月 (P<0.001)（图3A，B）；且不同年龄组之间的生存差异与治疗方案（硼替佐米或沙利度胺为基础）无关（图3C-F）。在硼替佐米为基础的诱导治疗组中，≤60、61-70和≥71岁患者的中位 PFS 分别为49.8、39.4和33.3个月 (P=0.009)，中位 OS 分别为101.6、62.6和42.9个月 (P<0.001)；在沙利度胺为基础的诱导治疗组中，≤60、61-70和≥71岁患者的中位 PFS 分别为40.0、30.3和24.0个月 (P=0.023)，中位 OS 分别为75.3、38.2和40.0个月 (P<0.001)。

每个年龄组的治疗获益

随着年龄的增加，诱导治疗的缓解率逐渐降低，尤其是沙利度胺治疗患者：≤60、61-70和≥71岁组以硼替佐米为基础的治疗总有效率分别为96.3%、90.6%和97.5%，沙利度胺为基础治疗的总缓解率分别为88.1%、79.3%和63.8%（下图A）。此外，MRD阴性率 (10^-4) 随年龄增长而略微降低，而老年患者更有可能缺失 MRD 数据（下图C）。总体而言，与沙利度胺组患者相比，患者从硼替佐米为基础诱导治疗中获益更多，PFS和 OS 显著延长。此外在亚组生存分析中，≥71岁患者似乎失去硼替佐米方案的 OS 获益（图3G）；≥71岁的患者中，49.2%的患者因合并症和并发症接受了两药诱导治疗；通过 Breslow 检验，这些患者的 OS 较差（P=0.012，下图E）。

总结

该研究回顾性纳入1125例MM患者，发现随着年龄的增加，ISS 3、体能状态评分≥2分和gain(1q) 的患者比例显著增加，且ISS 在老年患者中变得不那么重要。然而细胞遗传学异常对年轻和老年患者的生存率始终产生不利影响，且老年患者的结局劣于年轻患者。除≥71岁的患者外，所有患者从硼替佐米诱导治疗中的获益均高于沙利度胺为基础的诱导治疗。

总的来说，年龄增长与生存率呈负相关。贫血、高钙血症、低白蛋白血症和肌酐清除率下降在老年患者中更常见，这些患者倾向于 ISS 分期和 ECOG PS 评分较晚。随着年龄的增加，gain(1q) 的发生率呈增加趋势，而发生高危 IgH 易位的概率可能降低。此外老年患者 ISS 的预后价值降低，而 ECOG PS 的预后价值随年龄增长而增加。对于老年患者，有必要设计更优化的虚弱评估工具，并更好地利用目前可用的治疗选择，包括更有效和毒性更低的药物，如 CD38 单抗。

参考文献

Chenxing Du, Lingna Li, Huishou Fan, Xuehan Mao, Jiahui Liu, Yan Xu, Weiwei Sui, Shuhui Deng, Chengwen Li, Jiawei Zhao, Shuhua Yi, Mu Hao, Dehui Zou, Yaozhong Zhao, Lugui Qiu & Gang An (2023) The age-dependent changes in risk weights of the prognostic factors for multiple myeloma, Hematology, 28:1, 2258686, DOI: 10.1080/16078454.2023.2258686