背景：肺癌是一种最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因，年龄标准化死亡率为18.0/100000人。由于对肺癌筛查指南的依从性较低，并且疾病早期通常无症状，所有只有16%的肺癌可以在早期被检测到。因此，识别潜在危险因素以更好地预防肺癌的恶化是非常重要的。几十年来，甲状腺激素和癌症之间的关系一直是一个热门话题。在世界碘充足的地区，甲状腺功能减退的主要原因是自身免疫性甲状腺功能减退，也称为桥本甲状腺炎。甲状腺功能亢进最常见的原因是Graves病(自身免疫性甲状腺机能亢进)，这是由促甲状腺激素受体(TSHR)产生自身抗体引起的，该受体作为激动剂诱导甲状腺激素过度分泌，使甲状腺脱离垂体控制。

甲状腺功能障碍可能与癌症有关。大量前瞻性病例对照研究表明，实体瘤风险的增加可能与亚临床甲状腺功能亢进有关，桥本甲状腺炎可能会延迟癌症的发生或减少癌症的侵袭。在1995年和1997年之间，从基线后2年开始随访的位点特异性分析显示，亚临床甲亢患者患肺癌和前列腺癌的风险更高。一项研究发现，从1997年到2000年，自身免疫性甲状腺功能减退症可能与乳腺癌风险和严重程度有关，有人提出，乳腺癌患者中甲状腺自身抗体的存在，表明自身免疫性甲状腺炎，可能与预后改善有关。一项全国性的队列研究发现，甲状腺功能亢进的女性患乳腺癌的风险更高，而甲状腺机能减退的女性患乳腺癌的风险略低，这表明甲状腺激素水平与乳腺癌风险相关。

甲状腺激素水平与肺癌的关系众说纷纭。一项基于人群的前瞻性队列研究显示，FT4最高三分位数与最低三分位数相比，肺癌的风险几乎增加了一倍。但国内马振超等2016-2021年研究数据显示，肺癌患者游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)低于健康对照组，游离甲状腺素(FT4)高于健康对照组。然而，在其他研究中，甲状腺激素水平和癌症风险之间没有联系。1994/1995年对参加1966年Busselton健康研究调查的幸存者进行了一次后续健康调查。在社区居住的男性和女性人群中，甲状腺激素(包括促甲状腺激素(TSH)和FT4)与肺癌发病率无关。由于调整了不同的混杂因素、未测量的混杂因素和测量偏倚和/或研究中的不足，对甲状腺激素水平和癌症之间的关系有不同的看法。大量的全基因组关联研究(GWASs)表明，较低的TSH和较高的游离甲状腺素可以预测前列腺癌的发病率，但不能预测乳腺癌、结直肠癌或肺癌的发病率。

一种广泛使用的方法，孟德尔随机化(MR)，可以通过单核苷酸多态性(SNP)变量工具来评估暴露-结果的因果关系。MR分析证实了甲状腺功能减退症与乳腺癌和肝细胞癌之间的关系。然而，甲状腺功能与肺癌之间的因果关系尚不清楚。

目的：在本研究中，我们使用MR分析，探讨甲状腺功能与肺癌的因果关系。进一步分析甲状腺功能与肺腺癌和肺鳞癌的关系，以解释甲状腺功能与肺癌的因果关系。

方法：从FinnGen生物数据库中选择342499名(190879名女性和151620名男性)与甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症相关SNPs的芬兰成年受试者，甲状腺组学协会的72167名个体的数据用于评估遗传决定的促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素(FT4)。肺癌、肺腺癌和肺鳞癌的GWAS数据来自国际肺癌联盟(ILCCO)。采用了6种不同的孟德尔随机化(MR)方法，包括逆方差加权(IVW)、MR-Egger、简单模式、MR-多效残差和与异常值方法(MR-PRESSO)、加权模式和加权中位数，进行双样本MR分析。IVW被用作主要估计。通过四个方面(科克伦的Q-检验、埃格截距分析、漏斗图和留一法敏感性检验)进行敏感性分析。

结果：甲状腺功能减退对肺癌的OR为0.918 (95% CI, 0.859-0.982;p=0.013)。通过6种MR方法未发现甲状腺功能亢进、TSH和FT4对肺癌风险的影响。同时，通过6种MR方法均未发现肺癌对甲状腺功能减退的影响。在肺癌的基础上进一步分析肺腺癌和肺鳞癌。甲状腺功能减退与肺腺癌的比值为0.893(95% CI, 0.813-0.981;p=0.019)，用IVW方法进行MR分析，甲状腺功能减退对鳞状细胞肺癌的OR为0.888(95%CI, 0.797-0.990, p=0.032)。

图1甲状腺功能减退与肺癌因果关系的孟德尔随机化分析研究图

图2甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、TSH和FT4对肺癌的影响的比值比和对应的置信区间(CI)

图3肺癌对甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、TSH和FT4的影响的比值比和对应的置信区间(CI)。

图4甲状腺功能减退对肺腺癌和肺鳞癌、肺腺癌和肺鳞癌对甲减的影响的优势比和可信区间(CI)

结论：甲状腺功能减退在遗传上与肺癌有保护性因果关系。此外，甲状腺功能减退对肺腺癌和肺鳞癌都有保护作用。但仍需要进一步的研究来阐明其潜在的机制。

原始出处：

Wang X,  Liu X,  Li Y,et al.The causal relationship between thyroid function, autoimune thyroid dysfunction and lung cancer: a mendelian randomization study.BMC Pulm Med 2023 Sep 11;23(1)