“老龄化”一直我国公认的公共卫生问题。过去 150 年来，人类的平均预期寿命持续增长；与此同时，老年人口大幅增加，而且这种情况还在持续。尽管许多老年人在健康状况上已达到高龄，但与年龄相关疾病的患病率和进入医院的患者平均年龄仍在增加。

衰老会损害造血和免疫系统的功能，使老年人特别容易受到造血功能衰竭、感染和肿瘤的发展，因此是诸多疾病的重要靶点之一。近日，一项来自瑞士洛桑大学的研究表明，促进线粒体再循环可以恢复造血和免疫系统中的衰老表型，而补充线粒体调节剂尿石素A可以调节造血系统中的线粒体功能。该研究题为“Induction of mitochondrial recycling reverts age-associated decline of the hematopoietic and immune systems”，发表在Nature Aging杂志。

一、研究背景

造血干细胞（HSCs）是指在机体的整个生命周期中产生所有的血液和免疫细胞，确保了淋巴和髓系之间的正确稳态。然而，衰老显著降低了造血干细胞的血液重建能力，并使其命运向髓系倾斜，从而损害了淋巴细胞的产生。

衰老过程伴随着造血干细胞中线粒体的异常积累。线粒体调节剂尿石素A的使用纠正了造血干细胞中的线粒体功能，完全恢复了“老的”造血干细胞的血液重建能力。此外，补充尿石素A的食物可以恢复淋巴腔室，增强星状细胞功能，提高老年小鼠对病毒感染的免疫反应。总之，该研究结果表明，促进线粒体再循环可以恢复造血和免疫系统中的衰老表型。

二、研究方法及结果 

1. 尿石素A体外治疗逆转造血干细胞的年龄相关缺陷

尿石素A（UA），是一种属于鞣花单宁家族的天然化合物，常存在于石榴、葡萄、坚果和一些浆果中。已被证明可以提高人类和啮齿动物的代谢适应性，并通过维持线粒体吞噬和线粒体功能来延长蠕虫的寿命。由于在衰老时，造血干细胞存在自噬缺陷并积累线粒体，研究人员测试了UA恢复从18个月以上小鼠（“老年造血干细胞”）中纯化的造血干细胞功能的能力。

结果发现，暴露于UA使老年造血干细胞的重建功能恢复到年轻小鼠的水平。原发和继发淋巴组织、骨髓（BM）和脾脏供体嵌合增加，进一步证实了老年造血干细胞的功能恢复。

2. 口服补充UA可使老年小鼠的造血系统恢复活力

为了研究UA在体内系统传递时是否能恢复造血和免疫功能，研究人员喂养小鼠一种富含UA的饮食（50 mg/kg/天），为期4个月，以造血干细胞和祖细胞池为特征，并分析免疫功能。然而，对骨髓造血干细胞和祖细胞群体的分析，结果却发现造血干细胞和普通淋巴祖细胞（CLP）扩增，巨核红细胞祖细胞（MEP）细胞减少。普通髓系祖细胞（CMP）细胞、粒细胞单核细胞祖细胞（GMP）和多能祖细胞（MPP）没有发生改变。

事实上，在衰老过程中，CLPs减少，而巨核细胞祖细胞会扩大；因此，UA的补充恢复了造血系统的衰老相关特征。有趣的是，CLP的扩增与脾脏中淋巴细胞的部分扩增相关。供体嵌合分析显示，来自于未处理组的老年小鼠的骨髓具有更高的重建能力。

 

此外，为了评估UA喂养对星状细胞功能的细胞内在影响，研究人员将从UA喂养小鼠纯化的造血干细胞移植到致命辐照小鼠中，并随着时间的推移监测血液嵌合情况。结果发现，添加UA的老年小鼠中纯化的造血干细胞具有更好的血液重建能力，其效率与从年轻小鼠中纯化的造血干细胞相当，并恢复了淋巴细胞系的产生。综上所述，这些结果表明，补充UA改善了老年造血干细胞的细胞内在功能。

3. 补充UA可改善老年小鼠CD8+ T细胞对病毒感染的反应

为了评估造血能力的提高是否能改善免疫功能，补充富含UA饮食的老年小鼠8周后感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）阿姆斯特朗株，导致小鼠出现由CD8+ T细胞反应介导的急性溶解感染。研究人员在感染后第8天评估了对该病毒的特异性免疫反应，结果显示，衰老显著降低了针对gp33和np396病毒表位特异性的CD8+ T细胞的丰度。

 

UA增加了np396特异性CD8+ T细胞的存在。重要的是，UA治疗提高了老CD8+ T细胞的效应分化，KLRG1+细胞显著增加。这些结果表明，造血干细胞直接促进了CD8+ T细胞功能的改善。重要的是，UA体外治疗来自老年小鼠的脾细胞可轻度调节线粒体膜电位，而不影响线粒体质量。综上可知，UA改善老年小鼠免疫功能是通过直接调节星状细胞和T细胞的功能来实现的。

4. UA诱导线粒体再循环，恢复线粒体健康功能

为了评估UA效应是否通过线粒体循环发挥作用，研究人员首先测试了UA清除造血干细胞中线粒体的能力。从mito-QC线粒体吞噬报告小鼠中纯化的造血干细胞在 UA的存在下培养3天，并使用流式细胞术检测线粒体吞噬诱导。

UA处理诱导了造血干细胞中的线粒体清除，这表明具有高线粒体吞噬率的细胞比例增加。基于与自噬和线粒体自噬相关的关键基因的表达增加，进一步证实了这些结果。

重要的是，线粒体清除的诱导并没有改变c-Kit+造血祖细胞的细胞基础呼吸和最大呼吸，但伴随着备用呼吸容量的改善（%SRC），表明改善了线粒体的功能。UA体外处理降低了纯化的旧性造血干细胞中CD150的表达和线粒体质量。有趣的是，老年CD150高造血干细胞具有明显的髓系偏倚和衰老表型，与CD150低造血干细胞相比，它们具有更高的线粒体含量。

这些数据表明，UA治疗通过促进线粒体的再循环来重建线粒体的功能和适应度，从而影响线粒体的清除和生物发生。

三、总结

在衰老过程中，细胞质量控制过程的丧失会导致有缺陷的细胞机制的积累和细胞功能的迅速恶化。该研究结果表明，UA治疗能够恢复旧的造血干细胞的代谢缺陷，恢复造血和免疫系统功能，为细胞代谢和衰老相关的细胞功能障碍之间的重要相互作用提供了进一步的证据。

这项研究为抗衰老领域做出了重要的贡献，为临床治疗衰老相关疾病提供了思路。

梅斯小编提示：

大家不要看了这篇文章后，回家就狂吃石榴，葡萄（当然，还是挺贵的）了。一方面，目前仍然是细胞水平的研究，在人体中并未得到验证; 另一方面，目前在细胞水平研究需要的尿石素A的浓度太高（50 mg/kg/天），正常人每天食用达不到这个水平的。就象白藜芦醇是红酒中一种抗衰老物质，但是，它要达到抗衰老的作用，每天可能要喝上100瓶以上的红酒了。

不过，从科学角度仍然有启发，当前尿石素A可能不一定能起到核心作用，但是未来可以围绕尿石素A进行不断改进，也许有一天能发现一种效果能增强几千倍或几万倍的小分子，那可能真具有一定的药用价值了，也具有研发潜力。

另外，从中医角度和饮食健康角度上看，多吃水果对健康是有益的。象石榴，中医认为，石榴味道酸甘,归心、肝、胃、肾经，有疏肝柔肝、宁心定志的作用。 石榴入肾，有补肾精、强腰膝的作用。对于中老年人还是相当有益的。另外，它还富含多种微量元素，对身体都是有益的。

来源：https://doi.org/10.1038/s43587-023-00473-3