慢性自发性荨麻疹（CSU）是慢性荨麻疹中最常见的类型，其特征为在无特定外部触发因素的情况下发生瘙痒性荨麻疹、血管性水肿或两者均持续超过6周。在全球范围内，约有1%~2%的人群受到CSU的影响，且其中至少40%的个体发生了血管性水肿。CSU相关症状将对日常活动和睡眠产生不利影响，并对整体生活质量产生潜在负面影响。

近日，《柳叶刀》（THE LANCET）重磅发表两项3期随机对照试验（PEARL-1和PEARL-2）结果。分析结果显示：与安慰剂组相比，中重度、临床难治性CSU患者接受ligelizumab治疗12周后，荨麻疹相关症状发生显著改善。值得一提的是，研究中所有活性药物治疗组（包括ligelizumab治疗组）在第4周就已经显示出荨麻疹相关症状的改善。论文强调，PEARL系列研究为“在CSU患者中开展的规模最大的3期试验”。

截图来源：THE LANCET

根据中国及国际治疗指南，CSU的一线治疗为标准剂量的第二代非镇静H1抗组胺药（H1-AH）；在标准剂量的H1-AH疗效不佳时（2周后症状持续存在），可在获得患者知情同意的情况下将原抗组胺药加至2~4倍剂量作为二线治疗；三线治疗包括生物制剂（奥马珠单抗）等。临床难治性CSU患者亟需更多有效治疗选择。

Ligelizumab是新一代、高亲和力、人源化单克隆抗免疫球蛋白（Ig）E抗体。临床前研究显示，与活性对照药物相比，ligelizumab很更好地抑制IgE与高亲和力IgE受体（FcεRI）的结合、嗜碱性粒细胞的活化以及B细胞介导的IgE的产生，并减少被动全身过敏反应。

PEARL-1和PEARL-2是设计相同的两项3期、随机、双盲、活性对照和安慰剂对照、平行组研究，旨在中重度、H1-AH难治性CSU患者（年龄≥12岁）中评估ligelizumab的疗效和安全性。其中，PEARL-1在28个国家的164家研究中心开展；PEARL-2在27个国家的183家研究中心开展。两项研究包含4周的筛选期、52周的治疗期和12周的后续随访期。

两项研究入组患者以3：3：3：1的比例被随机分配至72 mg ligelizumab、120 mg ligelizumab、300 mg奥马珠单抗或安慰剂组，每4周给药一次，共52周。其中，被分配至安慰剂组的患者从第24周开始接受120 mg ligelizumab治疗。研究的主要终点均为成人患者第12周时“每周荨麻疹活动评分（UAS7；0~42分，分值越高代表症状越严重）”相对基线的变化。

2018年10月17日~2021年9月30日，共有1072例患者（成人1034例；青少年38例）被纳入PEARL-1研究；2018年10月20日~2021年10月26日，共有1078例患者（成人1023例；青少年55例）被纳入PEARL-2研究。总体而言，两项研究的成人患者中女性占比72%。PEARL-1和PEARL-2中分别有879例和873例成人患者完成了52周的治疗期，各研究组基线时平均UAS7范围为29.37~31.0分。

分析结果显示，PEARL-1和PEARL-2研究均达到主要疗效终点，即接受ligelizumab治疗的患者第12周时UAS7相对基线的变化要优于安慰剂（p<0.0001），但不优于奥马珠单抗。具体而言：

• PEARL-1研究中72 mg ligelizumab组和安慰剂组UAS7相对基线变化的差值为-8.0；PEARL-2研究中相应差值为-10.0；

• PEARL-1研究中72 mg ligelizumab组和奥马珠单抗组患者UAS7相对基线变化的差值为0.7；PEARL-2研究中相应差值为0.4；

• PEARL-1研究中120 mg ligelizumab组和安慰剂组UAS7相对基线变化的差值为-8.0；PEARL-2研究中相应差值为-11.1；

• PEARL-1研究中120 mg ligelizumab组和奥马珠单抗组UAS7相对基线变化的差值为0.7；PEARL-2研究中相应差值为-0.7；

• 汇总数据显示，两项研究中，接受两种剂量ligelizumab治疗的患者第12周时UAS7相对基线的变化要优于安慰剂（p<0.0001），但与奥马珠单抗组患者的变化趋势相似。其中，72 mg ligelizumab组与奥马珠单抗组患者的治疗差异为0.51（p=0.78）；120 mg ligelizumab组与奥马珠单抗组患者的治疗差异为-0.004（p=0.50）。

此外，分析还发现，与安慰剂组相比，不同剂量ligelizumab组第12周时实现荨麻疹完全缓解（即UAS7=0）、瘙痒症状缓解、血管性水肿症状完全缓解、生活质量显著改善的患者比例更高。

值得关注的是，活性药物治疗组（包括ligelizumab治疗）约三分之一的患者达到关键次要终点，即在第12周时实现荨麻疹完全缓解，而安慰剂组患者实现荨麻疹完全缓解的比例仅为8%。安全性方面，两项研究均未发现ligelizumab或奥马珠单抗新的安全性信号。

总之，两项3期关键性试验（PEARL-1和PEARL-2）的分析结果表明，中重度、临床难治性CSU患者接受不同剂量（72 mg或120 mg）的ligelizumab治疗，第12周时荨麻疹相关症状的改善情况要显著优于安慰剂治疗。

论文强调，这两项大型、多中心3期研究的结果进一步确立了IgE在CSU发病机制中的核心作用，并进一步支持将抗IgE作为H1-AH难治性CSU患者的主要治疗策略。

参考资料

[1] Marcus Maurer et al., Efficacy and safety of ligelizumab in adults and adolescents with chronic spontaneous urticaria: results of two phase 3 randomised controlled trials. THE LANCET. Doi: 10.1016/S0140-6736(23)01684-7