患者特征

该回顾性队列研究纳入2000年1月至2020年12月期间在CHOICE的9个参与中心接受治疗的1261例连续新诊断MCL患者（图1）。

诊断时的中位年龄为59岁；72%(912/1261) 的患者年龄小于65岁（表1）。48%的受试者 MIPI 风险为低危，28%为中危，19%为高危。147例患者 (12%) 的疾病分期为 I/II 期，其余1114例(88%) 为 III/IV 期。母细胞样/多形性 MCL 发生率为9%，骨髓受累发生率为31%。

治疗模式

最常用的一线治疗为免疫化疗方案，包括34%的R-CHOP、21%的R-HD-AraC和3%的BR（表1）。11%的患者使用BTK抑制剂作为一线治疗的一部分；17%在诱导治疗后接受利妥昔单抗维持治疗；12%的年轻患者接受 AHCT 巩固治疗。

对于912例年轻患者（< 65岁），一线免疫化疗方案包括：R-CHOP（307例，34%）、R-HD-AraC方案（237例，26%）、化疗+BTK抑制剂（71例，8%）和BR（11例，1%）。最常使用的 R-HD-AraC 方案包括 R-CHOP 和 R-DHAP 交替治疗（R-CHOP/R-DHAP；150例 [16%]）、R-HyperCVAD（51例 [6%]）、R-DHAP（14例 [2%]）和 Nordic方案（22例 [2%]）。联合BTK抑制剂最常见的方案包括 R-CHOP (32例，45%)  和R-HD-AraC（25例，25%)。此外R-HD-AraC 的使用率从2010年的12.5%上升到2020年的24.1%。化疗联合BTK抑制剂的使用率也从2015年的0增加到2020年的18.5%（图2A）。巩固治疗包括119例 (13%) 患者仅接受利妥昔单抗维持治疗、55例 (6%) 患者仅接受AHCT 和54例 (6%) 患者在AHCT 后接受利妥昔单抗维持治疗。

对于349例老年患者（≥65岁），一线免疫化疗方案包括：R-CHOP（124例，36%）、R-HD-AraC方案（29例，8%）、BR（22例，6%）、含BTK抑制剂方案（56例，16%）和VR-CAP（13例，4%）。含BTK抑制剂方案包括8例 (2%) 患者BTK抑制剂单药、10例 (3%) 患者BTK抑制剂联合利妥昔单抗、6例 (2%) 患者BTK抑制剂联合 BR 和20例 (6%) 患者BTK抑制剂联合R-CHOP。R-CHOP 的使用率从2010年的54.5%降至2020年的25.0%，而 BR 的使用率从2010年的0%增至2020年的17.5%，含BTK抑制剂方案的使用率也从2015年的0%增至2020年的35.0%（图2B）。巩固治疗包括40例 (11%) 患者仅接受利妥昔单抗维持治疗，5例 (1%) 患者仅接受 AHCT 和1例患者先 AHCT 后利妥昔单抗维持治疗。

生存结局

中位随访32个月，整个队列的2年 PFS 率为62%。在单变量回归中，与PFS较短相关的因素包括年龄≥65岁（P<0.001）、ECOG PS评分≥2（P=0.001）、晚期（P=0.028）、高危MIPI（P<0.001）、母细胞样/多形性组织学（P<0.001）、Ki-67>30%（P<0.001）和骨髓受累（P=0.002）。在多变量回归中，较短的 PFS 与母细胞样/多形性组织学（aHR=1.64;95%CI，1.20-2.25；P=0.002）、Ki-67>30%（aHR =1.32；95%CI，1.05-1.66；P=0.018）和高危MIPI（aHR =1.38；95%CI，1.01-1.87；P=0.040）相关。

整个队列的5年 OS 率为57%。在单因素回归中，与OS较短相关的因素包括年龄≥65岁、ECOG PS评分≥2、高危MIPI、母细胞样/多形性组织学、Ki-67>30%和骨髓受累（均为P<0.01）。在多变量回归中，较短的 OS 与年龄≥65岁（aHR=1.53;95%CI，1.16-2.00；P=0.002）、高危MIPI（aHR=1.65；95%CI，1.16-2.34；P=0.005）和骨髓受累（aHR=1.48；95%CI，1.09-2.01；P=0.012）相关。

在仅纳入年轻患者的亚组分析中，2年 PFS 和5年 OS 率分别为66%和63%。接受R-CHOP、R-HD-AraC、化疗+BTKi和 BR 治疗的患者中 POD24 率分别为33%、25%、29%和18%。与 R-HD-AraC 方案相比，R-CHOP诱导治疗的 PFS 更短（HR=1.53；95%CI，1.16-2.03；P=0.005）；而化疗联合 BTKi 对比 R-HD-AraC 方案的PFS（HR=1.36；95%CI，0.84-2.20；P=0.166）和OS（HR=1.18；95%CI，0.59-2.38；P=0.617）均无差异。在对含利妥昔单抗诱导治疗有反应的年轻患者中， AHCT后利妥昔单抗维持治疗的患者2年 PFS 和5年 OS 率分别为94%和86%，仅接受利妥昔单抗维持治疗的患者分别为74%和85%，仅接受 AHCT患者分别为58%和88%，未接受巩固治疗的患者分别为75%和65%（PFS 为P=0.006；OS 为P=0.001）。与仅利妥昔单抗维持治疗、仅AHCT或无巩固治疗相比，AHCT后利妥昔单抗维持治疗可显著改善PFS。对于OS，与无巩固治疗相比，AHCT后利妥昔单抗维持治疗、仅利妥昔单抗维持治疗和仅 AHCT 均可获得更好的结局。

作者比较了年轻患者接受 R-HD-AraC 方案后AHCT巩固(n=56) 与非 HD-AraC 化疗联合 BTK抑制剂且无 AHCT 巩固 (n=53)的预后 。单变量回归显示，R-HD-AraC 方案后AHCT的2年 PFS 率更高（76% vs 71%；P=0.032；图3A），5年 OS 率也更高（84% vs 75%；P=0.025；图3B）。在 PSM 分析中控制协变量包括年龄、性别、ECOG PS、分期、MIPI、母细胞样/多形性组织学、Ki-67和骨髓受累（每组n=29），R-HD-AraC方案后AHCT的2年 PFS 和5年 OS 分别为70%和84%，而含BTK抑制剂方案分别为72%和91%（PFS为P=0.476，图3C；OS为P=0.255，图3D）。

对于老年患者，2年 PFS 和5年 OS 分别为53%和43%。接受R-CHOP、R-HD-AraC、BR、含BTK抑制剂方案和 VR-CAP 方案的患者中，POD24 率分别为36%、45%、25%、43%和25%。与 R-CHOP 相比，BR诱导治疗的PFS显著改善（HR=0.35；95%CI，0.18-0.68；P=0.027）。各治疗组的 OS 无显著差异。在接受含 BTK抑制剂方案的患者中，接受BTK抑制剂单药的患者 POD24 率为50%，BTK抑制剂联合利妥昔单抗为50%，BTK抑制剂联合BR为17%，BTK抑制剂联合R-CHOP为30%。与未接受利妥昔单抗维持治疗或 AHCT的患者相比，接受利妥昔单抗维持治疗的患者2年 PFS 率更高（78% vs 49%；P<0.001），且5年 OS 率更高（66% vs 40%；P=0.018）。在排除一线治疗后疾病稳定或进展患者的进一步分析中，利妥昔单抗维持治疗仍与 PFS 改善相关（P=0.008）.

复发或难治性MCL

1261例患者中有609例 (48%) 在随访期间发生复发或难治。复发性或难治性患者的5年 OS-2 率为36%，其中晚期 POD 患者（> 24个月；n=151）为47%，早期 POD 患者（≤24个月；n=458）为32%(P<0.001)。

442例患者的挽救治疗数据可用，最常用的二线治疗为 R-HD-AraC 方案 (13%，n=56)，其次为R-CHOP (12%，n=52)、R-FC (11%，n=50)、R-GDP/GemOx (9%，n=40)、BTK抑制剂单药(7%，n=32) 和BTK抑制剂联合利妥昔单抗 (5%，n=20)。任何线接受BTK抑制剂作为挽救治疗的患者的5年 OS-2 率均高于未接受BTK抑制剂治疗的患者（62% vs 36%，P<0.001）。

HBV感染和再激活

975例患者具有 HBV 感染状态基线信息，其中144例患者 (15%) 为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性（慢性乙型肝炎），291例患者 (30%) 为 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗体（抗HBc）阳性（乙型肝炎恢复）。HBsAg 阳性、HBsAg阴性但抗 HBc 阳性的患者和其余患者的 PFS 和 OS 无差异。基线时 HBsAg 阳性的患者中 9例(6%) 发生 HBV 再激活；9例患者中的4例在再激活前接受了抗 HBV 预防（表2）。乙型肝炎恢复的患者中14例 (5%)发生 HBV 再激活；14例患者中的1例接受了抗 HBV 预防治疗。在HBsAg阳性患者中，接受与未接受BTK抑制剂的患者HBV再激活累积发生率相当（P=0.820），且HBsAg阴性但抗 HBc 阳性患者中也是如此（P=0.492）。HBV再激活患者中30%(7/23) 发生 HBV 相关肝炎。

一线含BTK抑制剂方案是真实世界实践中 MCL 患者的有效治疗策略。对于年轻患者，非 HD-AraC 化疗联合BTK抑制剂且后续无 AHCT 巩固治疗作为一线治疗，或可作为HD-AraC 后AHCT巩固的替代方案。而对于老年患者，BTK抑制剂联合 BR 具有更好的疾病控制。此外对于乙型肝炎恢复的 MCL 患者，必须实施抗HBV预防。