肝细胞癌(HCC)，尤其是伴有微血管侵袭(MVI)时，在肝切除术后复发的风险明显很高。辅助免疫治疗被认为是一个很有前途的途径。

2024年1月19日，海军军医大学程树群及刘艳芳共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为“Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial”的研究论文，该研究评估辅助药物信迪利单抗(一种程序性细胞死亡蛋白1抑制剂)在这些患者中的疗效和安全性。符合条件的肝癌合并MVI患者按1:1的比例随机分为信迪利单抗组或主动监测组。信迪利单抗组每3周静脉注射一次，共8个周期。主要终点是意向治疗人群的无复发生存期(RFS)。主要次要终点包括总生存期(OS)和安全性。从2020年9月1日至2022年4月23日，共有198名符合条件的患者被随机分配接受信迪利单抗辅助治疗(n = 99)或接受主动监测(n = 99)。中位随访23.3个月后，试验达到了预定的终点。

与主动监测相比，信迪利单抗显著延长了RFS(中位RFS, 27.7个月对15.5个月；风险比0.534，95%置信区间0.360-0.792；p = 0.002)。操作系统差异有待进一步随访确认。在信迪利单抗组中，12.4%的患者出现3级或4级治疗相关不良事件，其中最常见的是谷丙转氨酶水平升高(5.2%)和贫血(4.1%)。这些发现支持免疫检查点抑制剂作为这些高危患者有效辅助治疗的潜力。

肝细胞癌(HCC)是一种普遍存在的侵袭性恶性肿瘤，对全球健康造成了重大负担。肝切除术是目前早期HCC的主要治疗方法。然而，尽管进行了根治性切除，HCC患者仍面临相当大的复发风险。值得注意的是，微血管侵袭(MVI)患者的复发风险更高，其特征是肿瘤细胞存在于原发肿瘤附近的小血管内。这凸显了对有效佐剂治疗以补充肝切除术和改善预后的迫切需求，特别是在这一高危亚组患者。

辅助治疗在原发性治疗后进行，以降低复发风险，已显示出减轻HCC复发和提高术后患者生存率的希望。先前关于HCC辅助治疗选择的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上，特别强调索拉非尼，一种阻碍血管生成和肿瘤细胞增殖的多激酶抑制剂。目前关于佐剂索拉非尼疗效的数据似乎是矛盾的。多项回顾性研究和小型临床试验报告了积极的结果，表明索拉非尼作为辅助治疗可以降低复发风险并改善长期预后。然而，STORM试验是一项有限的随机临床试验，研究索拉非尼作为辅助治疗，并没有提供确切的证据证明其疗效。

这项随机、对照、2期试验旨在研究肝癌合并MVI患者肝切除术后辅助使用PD-1抑制剂的有效性和安全性。结果表明，与主动监测相比，信迪利单抗辅助治疗显著提高了RFS，强调了这种PD-1抑制剂对肝癌合并MVI患者的潜在价值。此外，亚组分析的结果提供了额外的证据，证明了与肿瘤特征无关的辅助信迪利单抗的优势，从而支持了该结果的可靠性。特别是，即使肿瘤直径大于5cm，多发肿瘤或高危MVI级别的患者也存在益处。此外，该研究表明佐剂信迪利单抗具有可接受的安全性和良好的耐受性。

不同患者亚组中RFS的HRs为95% CIs（图源自Nature Medicine ）

在这项研究中，作为辅助治疗显示出令人鼓舞的治疗效果。信迪利单抗组的中位RFS为27.7个月，而主动监测组的中位RFS为15.5个月，这是一个重要的发现，代表RFS几乎增加了两倍。该研究显示中位RFS为26.3个月，亚组分析结果表明，信迪利单抗辅助治疗对AFP阴性患者的益处有限。

在安全性方面，该研究中信迪利单抗组中超过一半的患者经历了至少一种与治疗相关的AE，其中贫血、发热、疲劳和ALT水平升高是最常见的。这些发现与信迪利单抗的已知安全性一致。然而，只有8.1%的患者停用了信迪利单抗。这表明大多数AE是可控的。在STORM试验中，24.1%的患者因其毒性作用而停用索拉非尼。因此，信迪利单抗在HCC辅助治疗中具有良好的安全性。总之，该研究强调了信迪利单抗作为肝癌合并MVI患者辅助治疗的有效性。这些证据预示着HCC治疗策略的变革，特别是对于复发风险高的患者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02786-7