基因组聚集数据库（gnomAD）被广泛认为是人类遗传变异的黄金标准参考图谱，但它在很大程度上忽略了串联重复序列（TR）的扩增。构成人类基因组约6％的数百万个TR对进化和人类疾病具有深远影响。与SNV和SV相比，TR具有数个数量级更高的突变率。重要的是，TR扩增与50多种致命人类疾病相关，包括肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病和多种癌症。此外，通过全基因组测序（WGS）捕获的TR扩增已被广泛用于罕见疾病的诊断。这凸显了建立TR扩增参考图谱的迫切需求，以为人类遗传变异提供全面的理解。

令人惊讶的是，迄今为止唯一的TR扩增参考图谱是从有限样本中构建的，例如来自1000基因组计划和H3Africa队列的3,350名个体。利用WGS数据的biobank规模资源（如gnomAD）在很大程度上忽视了TR扩增。这意味着，虽然TR对单基因和复杂遗传疾病的贡献巨大，但研究人员对biobank规模下TR扩增谱的理解仍然非常有限。

美国加州大学李蔚教授和崔亚教授团队合作建立了第一个biobank级别的人类多种族TR扩增全基因组图谱TR-gnomAD，包含了来自不同祖源WGS样本的0.86百万个TR。TR-gnomAD利用不同祖源之间TR单位数量频率的差异，为祖先特异性疾病的流行率提供了重要的见解。此外，TR-gnomAD还能够区分常见的、可能是良性的TR扩增（在TR-gnomAD中普遍存在）与潜在的致病性TR扩增（在疾病群体中更为频繁）。总而言之，TR-gnomAD是研究人员和医生解释遗传病患者中TR扩增的宝贵资源。该结果发表Cell上，文章题为“A genome-wide spectrum of tandem repeat expansions in 338,963 humans”。

TR-gnomAD是一个生物库规模的TR扩增参考数据库，基于338,963个人类全基因组的数据构建，平均WGS数据覆盖率为33×。这些基因组代表了不同的祖源，包括欧洲、非洲、西班牙裔、东亚和南亚等主要人群，其中39.5%（13万）为非欧洲人群数据（图1）。研究团队使用了两种准确且广泛使用的TR基因分型器，ExpansionHunter和GangSTR，以增加TR基因分型的覆盖范围。这一策略使研究团队能够对每个个体的91万个TR进行基因分型，最终保留了86万个TR进行进一步分析。分析发现，30.5％的TR至少具有两种常见等位基因（频率≥0.05）（图1D）。巨大的样本规模和多样的祖源使TR-gnomAD成为TR扩增的关键参考资源。

图1：来自338,963个不同祖源个体WGS基因组的TR扩增图谱。

TR-gnomAD使用户能够确定特定TR扩增在其相应祖源中的普遍性或罕见性。此外，TR-gnomAD通过在不同祖源之间TR单位数频率的差异提供了对特定祖源疾病患病率的重要洞察（图2）。研究团队开发了TR差异分数（TRDS）来量化两组人类样本TR单位数频率分布之间的差异。TR-gnomAD浏览器通过交互式页面显示了这些TRDS，比较了每个祖源与所有TR-gnomAD样本之间的差异。研究发现，至少有4.0％的TR在至少一个祖源中具有较高的TRDS（>5.0）。超过9.6％的TR在其TR单位数分布中具有多个模式（峰值），其中许多TR被发现具有致病性。特定祖源中扩增TR单位的增加频率可能直接影响与祖源相关的TR相关疾病或特征的患病率。此外，该分析揭示了相同祖源（欧洲）来自不同队列（英国生物库和TOPMed）的样本之间TRDS较小，不同祖源样本之间观察到的TRDS较大，表明将多个队列组合在一起对TRDS几乎没有影响。

图2：不同样本之间的示例TR重复单位数量分布和TR差异分数。

最后，研究团队评估了TR-gnomAD作为解释已知临床致病性TR的对照队列的能力。利用ExpansionHunter对UK Biobank中四种TR相关罕见疾病的欧洲样本的17万个TR进行了基因分型。基于TR的全基因组关联研究和卡方检验证实了所有四种已知致病性TR与相关疾病的关联。此外，携带HTT编码TR扩增（>30个拷贝）的个体患亨廷顿病的风险较高。总的来说，以上结果强调了TR-gnomAD作为改善临床诊断工具的潜在效用。

综上所述，研究团队开发的TR-gnomAD可通过不同祖源之间TR单位数频率的差异，提供对特定祖源疾病患病率的重要洞察，并区分普遍存在的、可能是良性的TR扩增与潜在致病性TR扩增。TR-gnomAD对公众免费开放，将极大的促进TR在人类遗传病中的研究分析，为遗传病患者获得遗传诊断和治疗带来新的希望。对于TR-gnomAD项目的下一阶段，研究团队计划对更多的TR进行基因分型，并优先考虑通过长读长测序确定为疾病相关的TR。

TR-gnomAD网站：

https://wlcb.oit.uci.edu/TRgnomAD

论文原文：

Ya Cui, Wenbin Ye, Jason Sheng Li, Jingyi Jessica Li, Eric Vilain, Tamer Sallam, Wei Li. A genome-wide spectrum of tandem repeat expansions in 338,963 humans. Cell, 2024. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.004