背景

降脂药物和抗高血压药物通常被联合用于预防和治疗心血管疾病（CVD）。降脂药物，特别是他汀类药物和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/枯草菌蛋白酶9型（PCSK9）抑制剂，能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），从而减少动脉粥样硬化的风险。抗高血压药物，如β受体阻滞剂（BBs）和钙通道阻滞剂（CCBs），通过降低收缩压（SBP）减少心血管事件的发生。然而，联合使用这两类药物对CVD的具体影响以及它们之间的相互作用仍然存在争议。为了更好地理解这种联合用药对心血管健康及其他相关临床结局的影响，我们旨在探索通过遗传预测的降脂和抗高血压药物，无论是单独使用还是联合使用，与CVD及其他临床和安全性结局的关联。

方法

本研究使用了英国生物银行中的423,821名参与者的数据，根据降脂药物和抗高血压药物靶点的中位数基因评分将其分为四组：通过他汀类药物或PCSK9抑制剂靶点介导的LDL-C较低者，通过BBs或CCBs靶点介导的SBP较低者，遗传上同时具有较低LDL-C和SBP者，以及参考组（遗传上同时具有较高LDL-C和SBP者）。我们使用因子孟德尔随机化方法，在每组中分别探索与CVD及其他临床结局（包括缺血性中风、出血性中风、心力衰竭、糖尿病、慢性肾病和痴呆）的关联。

在因子孟德尔随机化分析中，通过遗传评分代理药物的效应可以减少混杂偏倚，提供更为可靠的因果关系证据。具体而言，我们分别估计了每个药物靶点与各临床结局之间的相对风险（RR），并计算了组合药物的累加效应。此外，我们还分析了各组间的交互作用，以确定不同药物组合对临床结局的影响是否存在显著差异。

结果

我们的分析显示，通过遗传预测的降脂和抗高血压药物与CVD及其他临床结局之间存在独立和累加效应。例如，与参考组相比，PCSK9组的CVD风险降低了4%（优势比[OR]，0.96；95%置信区间[CI]，0.94-0.99），BBs组的风险降低了3%（OR，0.97；95%CI，0.94-0.99），而联合使用两者与风险降低6%累加相关（OR，0.94；95%CI，0.92-0.97；交互作用P值=0.87）。类似地，对于其他临床结局（如缺血性中风、出血性中风、心力衰竭、糖尿病、慢性肾病和痴呆），我们也观察到了这种独立和累加效应，且所有结局的交互作用P值均>0.05，表明不同药物组合间的效应相加且无显著交互作用。

此外，我们的结果还显示，从基因角度看，联合使用降脂药物和抗高血压药物对降低CVD及相关临床结局的风险具有显著的效果。这一发现支持了当前临床实践中联合用药策略，并为未来的临床试验和药物开发提供了新的证据。

结论

通过遗传预测的降脂和抗高血压药物联合用药对CVD及其他临床和安全性结局具有独立和累加效应。这些发现对CVD的临床实践、后续试验以及多药片（polypills）的药物开发具有重要意义。具体而言，我们的研究结果支持在CVD预防和治疗中联合使用降脂药物和抗高血压药物，并强调了这种策略在减少心血管事件和改善患者整体健康方面的潜力。未来的研究应继续探讨这种联合用药的长期效果和安全性，以进一步优化CVD的管理策略。

参考文献：

Li Y, Liu H, Shen C, Li J, Liu F, Huang K, Gu D, Li Y, Lu X. Association of genetic variants related to combined lipid-lowering and antihypertensive therapies with risk of cardiovascular disease: 2 × 2 factorial Mendelian randomization analyses. BMC Med. 2024 May 20;22(1):201. doi: 10.1186/s12916-024-03407-x. PMID: 38764043.