继发性CNS淋巴瘤

继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNS)在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中是一种罕见但可能致命的事件。侵犯中枢神经系统可能是新发的，也可能与全身性疾病同步发生，还可能是早期中枢神经系统疾病的复发（单独出现或伴有全身性疾病）。继发性中枢神经系统淋巴瘤累及脑实质的患者占40%-50%，累及脑膜的患者30%-40%，两者均累及的患者占10%-15%。以往的SCNS相关研究存在样本量小、入组标准不统一等问题，因此，研究者设计了MARIETTA试验，一项国际性、单臂2期试验，在4个国家的24家医院进行，旨在评估继发性中枢神经系统淋巴瘤患者中以中枢神经系统为导向的强化化疗免疫疗法，并通过自体造血干细胞移植加以巩固。研究结果发表于《Lancet Haematol》。

研究设计

纳入标准：经组织学诊断为弥漫大 B细胞淋巴瘤；发病时（伴有全身性疾病）或复发时（孤立或伴有全身性淋巴瘤）中枢神经系统受累（脑、脑膜、颅神经、眼、脊髓或这些受累的组合）；年龄18-70岁；ECOG≤3分；既往未使用大剂量甲氨蝶呤。包括既往未经治疗的中枢神经系统受累的初诊患者，以及在治疗全身性淋巴瘤期间或之后中枢神经系统复发的患者。既往接受过器官移植或其他形式免疫抑制的患者、HIV患者或原发性中枢神经系统淋巴瘤患者排除在外。

入组后，患者接受3个疗程的MATRix方案（利妥昔单抗375 mg/m²，d-0；甲氨蝶呤，3.5 g/m²，d-1；阿糖胞苷2 g/m²，d-2,-3；塞替派30 mg/m²，d-4），然后接受3个疗程的RICE（利妥昔单抗375 mg/m²，d-1；依托泊苷100 mg/m²，d-1,-2,-3；异环磷酰胺，5 g/m²，d-2；卡铂AUC=5，d-2），每个疗程每3周进行一次。经MATRix-RICE治疗后获得完全或部分缓解，且外周血干细胞采集充分的患者接受自体造血干细胞移植。清髓方案是卡莫司汀400 mg/m²，d-6；塞替派5mg/kg/q12，d-5,-4。在卡莫司汀不可用的情况下，推荐的调理方案为：塞替派5mg/kg，d-6,-5；白消安3.2mg/kg，d-4,-3,-2。接受自体造血干细胞移植后，脑实质内有残留病灶的患者接受全脑放射治疗；脑脊液中有残留病灶的患者接受额外的鞘内化疗。

主要终点是1y-PFS，次要终点是auto-HSCT之前的CR和ORR、响应持续时间（DOR）、OS和安全性。

研究结果

研究共纳入79例患者，4名患者在入组后治疗开始前被排除。75例患者中位年龄为58岁。在43例登记的复发患者中，R-CHOP是大多数患者的一线治疗方案，中枢神经系统受累的中位时间为5个月。43例患者中，39例（91%）在随访的第一年出现中枢神经系统复发，20例（47%）出现对既往治疗方案难治性全身性淋巴瘤。75例患者中有13例（17%）既往有惰性淋巴瘤。根据Hans算法定义起源细胞：64例（85%）患者有完整的数据，在其他11例（15%）无法分类的淋巴瘤患者中，至少有一种免疫染色缺失。64例评估的淋巴瘤患者中有38例（59%）是非生发中心样亚型。具体基线特征见下表。

入组1年后，42例患者无进展；75名可评估患者1y-PFS为58%，37例接受移植患者1y-PFS为100%。在探索性分析中，可评估患者的2y-PFS为 46%，移植患者的2y-PFS为 83%（图A-B）。在中位随访29个月时，75名可评估患者中有35例（47%）无进展。75例患者中有25例（33%）在诱导化疗期间出现进展，46例应答患者中11例（24%）出现肿瘤复发。36例复发或进展的患者只有7例（19%）接受了挽救性治疗，但没有反应。

75名可评估患者接受了第一个疗程的MATRix治疗；根据方案，在初诊为淋巴瘤的32名患者中，有9人（28%）在接受MATRix治疗前接受了 R-CHOP。事后分析显示（表2），55名患者在接受两个疗程的MATRix治疗后出现了缓解。20例在MATRix两个疗程后获得CR的患者中，有19例（95%）在接受RICE后保持CR，36例患者在前两个疗程的MATRix中获得了PR，在接受两个疗程的MATRix治疗后出现PR的31名患者中，有24人（77%）在接受RICE后保持或改善了反应。在75名患者中，有12名（16%）患者在接受前两个疗程的MATRix治疗期间出现进展，其中5名患者（7%）转为RICE治疗，病情进展，并提前死亡；另外7名患者（11%）没有接受其他治疗。

49名患者（65%）在MATRix-RICE诱导治疗后获得了缓解：29名患者（39%）获得了CR，20名患者（27%）获得了PR。48名（64%）患者进行了自体外周血干细胞采集，其中42名采集成功。49名应答患者有12人（24%）不符合接受自体造血干细胞移植的条件；这12人中有4人在随访18-28个月后仍未复发。49例应答者中有37例（25例CR；12例PR）接受了自体造血干细胞移植，12名PR患者中有10人（83%）在自体造血干细胞移植后获得了CR。

13名患者在试验治疗中接受了全脑放疗，其中9名患者在治疗期间因脑部疾病残留（5名患者）或进展（4名患者）而接受了放疗，在接受全脑放射以控制进展的4名患者中，没有一人出现反应，都在参加试验后的九个月内死亡。

在开始随访时，46名患者（61%）有客观的应答证据，其中41名患者（55%）为CR。中位DOR为26个月。

本研究还进行了事后探索性亚组分析。单变量分析显示，与复发累及中枢神经系统的患者相比，初诊时累及中枢神经系统患者的PFS明显改善，32名初诊淋巴瘤患者的2y-PFS为71%，43名复发淋巴瘤患者的2y-PFS为28%。

多变量分析表明，初诊时中枢神经系统受累（与复发时中枢神经系统受累相比）以及经两个疗程的MATRix治疗达到CR与PFS的改善密切相关（见下图）。值得注意的是，28名对MATRix有应答的初诊淋巴瘤患者的2y-PFS为77% 。

鞘内化疗与PFS的改善密切相关；11名患者因脑部病灶较大而有腰椎穿刺禁忌症未接受鞘内化疗，这些患者中只有一人在随访42个月后仍未复发，2年无进展生存率为18%，而接受鞘内化疗的64名患者的2y-PFS为 47%。

讨论

MARIETTA研究是目前针对继发性中枢神经系统淋巴瘤患者的最大前瞻性试验。该项试验表明，MATRix和RICE的连续联合治疗以及自体造血干细胞移植对预后极差的这部分患者有积极作用，达到了无进展生存期的预定阈值，且无重大安全问题。对MATRix的应答是一个独立的有利预后因素，而对MATRix难以应答的患者接受RICE和自体造血干细胞移植后获益甚微。接受移植患者的生存率令人鼓舞，与一线化疗后中枢神经系统复发的患者相比，初诊患者的无进展生存期和总生存期显著改善。

该项试验同样有一些局限性。特别是，继发性中枢神经系统淋巴瘤的罕见性使得随机试验难以进行，而且在这一患者群体中似乎只有单臂二期试验可行。患者的异质性是这种罕见淋巴瘤的一个特征，参加该项试验的患者反映了常规治疗的情况，但年龄超过70岁的患者除外；因此，在老年患者中使用MARIETTA方案应慎重考虑。总之，MARIETTA试验的结果在治疗继发性中枢神经系统淋巴瘤方面向前迈进了一步。尤其是移植患者的PFS令人鼓舞，为讨论这一难以治疗的患者群体的未来策略提供了一个良好的平台。当务之急是在移植前提高缓解率，尤其是首次复发时中枢神经系统受累的患者。在未来的试验中，应针对初诊或复发时中枢神经系统受累的患者采用不同的疗法。

参考文献：

Ferreri AJM, Doorduijn JK, Re A, et al. MATRix-RICE therapy and autologous haematopoietic stem-cell transplantation in diffuse large B-cell lymphoma with secondary CNS involvement (MARIETTA): an international, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2021 Feb;8(2):e110-e121. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30366-5.