PVRL的CNS进展

原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(PVRL)是一种罕见的恶性淋巴瘤，由于中枢神经系统(CNS)进展率较高，导致预后不良。因此，识别与CNS进展相关的危险因素对于改善PVRL患者的预后至关重要。因此，日本对36例PVRL患者的玻璃体样本进行了全面的遗传分析，并回顾性研究了基因改变与CNS进展之间的关系。结果近日发表于《Haematologica》。

研究结果

患者特征

36例患者（包括33例确诊，3例疑似）中位随访时间为29个月，患者特征见表1；16例为单侧受累，20例为双侧受累。从出现最初视觉症状到诊断的中位时间为8个月。细胞病理学、流式细胞术分析和IGH重排分别有42%、74%和80%的患者呈PVRL阳性。36例患者均在PVRL诊断后接受了玻璃体内MTX注射，此后20/36例患者接受了全身HD-MTX治疗。观察期间，19例患者出现CNS进展。疑似PVRL的患者中，1例发生CNS进展和眼部复发，1例发生眼部复发。

PVRL致病性基因改变的特征

对玻璃体样本进行全外显子组测序(n=2)和使用包含107个淋巴瘤相关基因(n=34)的定制panel的扩增子测序，以评估突变和拷贝数改变（CAN）。在31/36份样本中检测到至少一种致病性基因改变，每例致病性基因改变的中位数为12个（图2A）。致病性基因改变的情况如图2B所示。前三位改变基因分别为CDKN2A(25/36，69%)、MYD88(23/36，64%)和CDKN2B(21/36，58%)，其他常发生改变的基因有PRDM1(47%)、PIM1(44%)、ETV6(42%)、CD79B(42%)和IGLL5(42%)。

异常的体细胞超突变

作者分析了异常体细胞超突变(aSHM)，挑选了aSHM相关的8个基因(PIM1、OSBPL10、MPEG1、IGLL5、BTG1、BTG2、ETV6和IRF4)，并评估了aSHM的影响。图3A为每个病例中每个基因的突变数量。在36例PVRL病例中，PIM1、OSBPL10、MPEG1、IGLL5、BTG1、BTG2、ETV6和IRF4分别在24例、14例、12例、20例、10例、12例、12例和2例中发现一个或多个突变。图3B显示每个病例在这8个基因中检测到的突变总数。每个病例中位突变数为10。在每例与aSHM相关的8个基因中检测到的致病基因改变数量与突变数量之间没有明显相关性。

与CNS进展相关的基因危险因素

CNS进展的5年累积发生率为78.3%（图4A）。

分析了可能与CNS进展相关的基因改变。单因素分析显示，CD79B突变、BTG1突变、ETV6丢失和PRDM1改变(突变和拷贝数丢失)为候选危险因素(表2)。采用逐步AIC方法从这四个因素中选择用于多因素分析的因素，排除CD79B突变。在多因素分析中，ETV6丢失和PRDM1改变仍然显著(表2)。在8个与aSHM相关的基因中检测到的致病基因改变数量和突变数量与CNS进展均无关。

PVRL患者CNS进展的基因学模型

ETV6丢失和PRDM1改变是PVRL患者CNS进展的危险因素，并创建了一个基于基因学的CNS进展模型，使用这两个因素来定义慢速、中速、快速进展组(分别为0、1和2个因素)(图4B)，三组患者至CNS进展的中位时间差异显著(分别为52个月、33个月和20个月)。

总结

该研究纳入36例PVRL患者，对玻璃体样本进行全外显子组测序(n=2)和使用包含107个淋巴瘤相关基因(n=34)的定制panel的扩增子测序，以评估突变和CNA。在31/36份样本中检测到至少一种致病性基因改变，每例致病性基因改变的中位数为12个。CDKN2A、MYD88、CDKN2B、PRDM1、PIM1、ETV6、CD79B和IGLL5的致病性遗传改变以及异常体细胞超突变经常被检测到。ETV6丢失和PRDM1改变(突变和丢失)的频率分别为23%和49%。多因素分析显示，ETV6丢失(HR=3.26)和PRDM1改变(HR=2.52)是PVRL发生CNS进展相关的候选危险因素。此外，这两个遗传因素定义了慢速、中速、快速进展组(分别为0、1和2个因素)，至CNS进展的中位时间差异显著(分别为52个月、33个月和20个月)。

该研究表明，基因学因素可以有效地预测PVRL的CNS进展，基于基因学的CNS进展模型或有助于分层治疗，从而改善PVRL的预后。但还需要开展前瞻性和大规模研究以验证该模型。

参考文献

Yoshifuji K,et al.Impact of genetic alterations on central nervous system progression of primary vitreoretinal lymphoma.Haematologica . 2024 Jun 6. doi: 10.3324/haematol.2023.284953.