培莫沙肽（Pegmolesatide，商品名：圣罗莱®）是由翰森制药自主研发的一种新型聚乙二醇（PEG）化的 EPO模拟肽（EMP），能够有效激动EPO受体而发挥促红细胞生成的作用【1】。培莫沙肽于2023年6月获国家药监局批准，用于治疗因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血【2】。在2023年度总共批准的40个1类创新药中，培莫沙肽是唯一用于治疗肾性贫血的新药【3】。截至2024年6月底，培莫沙肽已上市一周年。本文将对培莫沙肽的机制特点及临床研究进行回顾总结。

先进技术，创造全球唯一上市EPO模拟肽

红细胞生成素（EPO）生成不足或活性下降是肾性贫血的主要原因之一，传统的重组EPO类药物作为EPO的类似物，可补充CKD患者的绝对或相对EPO不足【4】。与重组EPO不同，培莫沙肽不是采用重组技术而合成，其在结构上与天然EPO完全不同，但却能够模拟天然EPO的生物活性，并保留与EPO受体之间的相互作用，从而产生促红细胞生成效应。

模拟肽能够克服肽的易降解性等缺陷，提高生物活性且改变药代动力学特征，因此，越来越多的研究人员将模拟肽视为药物发现的有力工具【5】。培莫沙肽是通过一种叫做“噬菌体展示（phage display）”技术而获得的化学药物【6】，这项技术曾于2018年获得诺贝尔化学奖，可用于新多肽的药物发现和研究【7】。

图1.噬菌体展示技术获2018年诺贝尔化学奖

研究人员从噬菌体展示肽库中通过随机亲和力筛选，分离出与EPO受体具有高亲和力的小分子多肽，再对该小分子多肽进行PEG修饰，从而获得了全新的EPO模拟肽。

由于是通过随机筛选而不是对天然EPO进行结构修饰改造而获得，因此培莫沙肽与天然EPO在氨基酸序列上没有同源性，有助避免抗EPO抗体的产生及其介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）【8】。

独特机制，确保长效、稳定、安全

培莫沙肽是由两条相同的直链肽（各包含22个氨基酸）经PEG修饰得到的分支型PEG化EPO模拟肽【1】。

图2. 培莫沙肽的分子结构【1】

虽然培莫沙肽和重组EPO都是通过结合并激活EPO受体，并通过相同的细胞内信号通路刺激红细胞生成的，但在与EPO受体结合方面存在不同，主要体现在：

• 高亲和力：相比重组EPO，培莫沙肽的肽链结构与EPO促红受体结合力更强。且能够以剂量依赖性方式激活EPO促红受体通路，刺激红细胞的生成【9】。

• 高选择性：与重组EPO相比，培莫沙肽与EPO促红受体（EPOR-EPOR）的结合力更强，而与EPO非促红受体（EPOR-CD131）的结合力较弱。提示培莫沙肽对具有EPO促红受体具有高选择性。这将有助于避免因非促红受体激活而带来的潜在安全性风险，例如介导血管内皮细胞增殖、迁移和血管形成等，从而有助减少心血管不良事件的发生【10】。

培莫沙肽采用的是第三代分支型PEG修饰技术，有助增加多肽的溶解度和稳定性，延缓通过肾脏的清除【11，12】，从而延长培莫沙肽在血浆中的持续时间（半衰期：58.3～74.9h）【1】，使得一月一次给药成为可能。

临床证据，证实疗效显著和安全优势

2023年11月，《柳叶刀》子刊 eClinicalMedicine（IF：15.1）在线发布了培莫沙肽治疗透析患者贫血的多中心、随机对照、非劣效III期临床研究结果。该研究证实每月1次皮下注射培莫沙肽与常规每周1～3次阿法依泊汀（Epoetin Alfa，即重组人红细胞生成素）给药，作为中国透析患者的贫血治疗同样有效且安全，在所有预设的亚组中，培莫沙肽的非劣效性一致，甚至体现出优效性趋势，且心血管不良事件风险更低【13】。

图3. 研究期间两组的平均血红蛋白水平（PPS）【13】

在52周研究期间，培莫沙肽组的平均血红蛋白（Hb）水平保持在目标范围内，整个研究期间Hb较基线的平均变化维持在±1.0g/dL 以内，表明一月一次给药能够持续稳定促红【13】。

两组的整体安全谱类似，与培莫沙肽相关的不良事件（AE）多为轻中度，为促红素类药物常见的不良反应，大部分AE未经处理或经适当处理后可缓解或稳定。值得注意的是，培莫沙肽的复合安全性终点事件（包括死亡、中风或心肌梗死）（2.4%vs4.0%，HR 0.47）和其他心血管事件（因充血性心力衰竭或不稳定心绞痛需要住院治疗）（1.2%vs4.0%，HR 0.28）的发生率均低于对照组。且未报告有严重过敏反应【13】。

针对初治CKD非透析贫血患者的多中心、随机对照、非劣效III期临床研究也表明，培莫沙肽组在升高Hb方面的疗效非劣于阿法依泊汀对照组，且在Hb首次应答时间、应答率以及达标率等次要疗效终点上均与对照组类似。安全性方面，培莫沙肽组总体不良反应发生率为19.1%，低于阿法依泊汀组（29.3%）。两组发生率最高的不良反应均为血压升高，培莫沙肽组发生率为3.5%，也低于对照组（8.6%）【1】。

纳入共识，临床应用获国内专家认可

2024年2月，《中华肾脏病杂志》发布了“长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识（2024年版）”，并首次将EPO模拟肽（培莫沙肽）也纳入推荐。共识对长效红细胞生成刺激剂（包括培莫沙肽）的临床应用、剂量调整、不良反应处理等进行了推荐。在安全性方面，共识指出培莫沙肽因其在氨基酸序列上与天然 EPO没有同源性，因此不会与内源性EPO发生交叉免疫反应，从而能够更大程度上避免PRCA的发生【8】。

图4. 长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识（2024年版）【8】

总结

我国自主研发的1类创新药——培莫沙肽在2023年6月获批上市后，快速被纳入医保目录，并于2024年2月被纳入专家共识推荐。作为一种全新机制的EPO模拟肽，培莫沙肽在肾性贫血治疗方面的作用正逐步得到国内临床医师的认可。培莫沙肽对促红受体的高亲和力、高选择性使其在稳定促红的同时能够兼顾安全性；每月一次给药可有效降低患者就医成本，减轻医护人员负担。培莫沙肽将为肾性贫血治疗带来一种长效、稳定、安全的新选择。

参考文献：

【1】培莫沙肽注射液说明书（修改日期：2024年4月3日）

【2】国家药监局批准培莫沙肽注射液上市. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20230630195113151.html（发布时间：2023-06-30）

【3】国家药监局.《2023年度药品审评报告》.

【4】中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南[J]. 中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502.

【5】Lenci E , Trabocchi A . Peptidomimetic toolbox for drug discovery. Chem Soc Rev. 2020 Jun 7;49(11):3262-3277.

【6】Wikipedia. Phage display. https://en.wikipedia.org/wiki/Phage_display

【7】Lancet Gastroenterology & Hepatology.2018(3):820

【8】中国非公立医院协会肾病透析专业委员会共识专家组. 长效红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血中国专家共识（2024年版）[J]. 中华肾脏病杂志,2024,40(2):146-157.

【9】Zhou EJ, Lang XL, Yang MJ, et al. Modeling and biological evaluation of pegmolesatide, a novel and potent erythropoiesis-stimulating agent. J Asian Nat Prod Res. Published online June 11, 2024. doi:10.1080/10286020.2024.2362376

【10】Kilar CR, Diao Y, Sautina L, et al. Activation of the β- common receptor by erythropoietin impairs acetylcholine-mediated vasodilation in mouse mesenteric arterioles[J]. Physiol Rep, 2018, 6(12): e13751.

【11】张羽等. 药学实践杂志, 2018, 36(4):301-328

【12】Shiffman M L. Curr Gastroenterol Rep . 2001 Feb;3(1):30-7

【13】Ping Zhang, et al. Pegmolesatide for the treatment of anemia in patients undergoing dialysis: a randomized clinical trial. EClinicalMedicine. 2023 Oct 28; 65:102273