法布雷病（也称法布里病，Fabry disease），是一种罕见的X染色体伴性遗传的溶酶体贮积症。发病机制为GLA基因突变（位于Xq22.1）导致其编码的α半乳糖苷酶A（αgalactosidase A，αGal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides，GL3）及其衍生物脱乙酰基GL3（globotriaosylsphingosine，LysoGL3）在多种脏器及组织细胞内大量贮积，引起相应病变。¹以GL3和LysoGL3为主的代谢产物最早在胚胎早期贮积于组织器官。患者多在青少年时期出现症状，并随病程进展而逐渐加重。²如果疾病早期缺乏有效干预，病情进展至受累脏器功能衰竭，甚至危及生命。男性患者预期寿命减少约15~ 20年，女性患者减少约6~10年。¹法布雷病缺乏特异性症状，容易漏诊、误诊，患者出现症状至明确诊断时间平均为14.8年，最长可达几十年。²

法布雷病诊断流程需结合临床表现、酶活性、基因检测、生物标志物等多项指标

由于法布雷病早期临床表现异质性大，易漏诊、误诊，从而延误治疗，导致出现严重并发症，进而给患者及家庭、社会带来巨大的医疗与经济压力，因此，早期诊断及治疗极为重要。¹要诊断法布雷病，需结合临床表现、酶活性、基因检测、生物标志物等多项指标。疑似法布雷病患者的诊断流程见图1。²

法布雷病诊断流程图¹

  ● αGal A活性检测：

  简单快捷，样本多为外周血白细胞、血浆、干血纸片（DBS）等。白细胞测定法可靠但复杂；血浆测定常出现假阴性结果；其中DBS可应用于高危人群（肾脏、心脏或神经系统疾病）及家系成员的筛查。

  ●Gal A基因检测：

是诊断的重要检测手段，可提取外周血、干血纸片（DBS）样本或头发毛囊等组织的DNA。除明确诊断外，基因检测还能确定基因突变类型协助判断临床表型，指导家系筛查。但仅有80%左右患者可检测到致病基因突变或良性基因突变，对意义不明的基因变异（VUS）解读还需结合底物及衍生物水平、病理等综合判断。

  ●生物标志物检测：

  血浆GL3尤其适用于男性患者，对女性诊断的意义有限。血浆 LysoGL3敏感度比GL3更高，且有助于区分经典型和迟发型，及对VUS且 αGal A活性正常（主要是女性患者）或降低的男性/女性患者提供辅助诊断信息，特别对男性患者可监测疾病严重度和进展，对女性诊断的假阳性率偏高，目前可通过DBS进行LysoGL3检测。

●组织病理学活检：

具有辅助诊断意义，可检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织。部分法布雷病例的肾脏活检样本在光镜下可见相应组织细胞呈空泡改变；电镜下可见相应组织细胞胞质内充满嗜锇性“髓样小体”，小体呈圆形或卵圆形，小体内部呈层状，类似洋葱皮或髓鞘结构，是溶酶体糖脂聚集的典型病理特征。

DBS可简便、快速、准确地进行酶学、生物标志物和基因检测

  ●什么是DBS？

  DBS是一种便捷的临床血液样本采集和运输技术³，一次采血，7-10天出报告，仅需通过一张DBS滤纸及6滴末梢血，便可对法布雷病高危患者行筛查和排除，有效减少临床上误诊、漏诊的现象。由于生物材料与滤纸基质结合，干燥过程中去除了蛋白酶或核酸酶发挥作用所需的水分，DBS能够保证样品中DNA、RNA或蛋白质的稳定性。样本在室温下可保存84天，在45 °C的高温下可储存3天，减少样本在采集、运输、检测过程中的可能破坏。无需离心、冷冻，常温运输和储存，简化院内工作流程，无分离机的科室也能送检，提升消化、急诊科室的检测技术可及性。

  ● DBS操作流程

  DBS操作流程清晰十分简便。首先如实填写采血卡上内容，接着准备DBS滤纸，随后，采集患者新鲜全血，使用毛细血管或静脉血，确保不使用含碘的消毒剂。在滤纸圆圈中滴加血样，每圈一滴，确保完全渗透。之后，将滤纸在室温下悬空干燥至少3小时，远离热源和日光。干燥后，将滤纸封装于塑封带中，避免污染。最后在样本有效期内送检样本。

DBS操作流程图

静脉采血流程图

局部消毒自然待干后，使用头皮针与注射器采集2ml静脉血，翻转混匀后，在采血卡圈内中间滴上血样，使血液自然渗透至滤纸背面，避免重复滴。注意事项：不可使用含碘的消毒剂；需确保血液完全渗透滤纸，覆盖采血圈。

指尖采血流程图

指尖采血前可对采血肢体进行局部按摩或热敷，局部消毒自然待干后，用一次采血针穿刺破皮肤，干棉球擦去第一滴血，轻压指腹，每个采血圈滴入一滴血，不可再同一滤纸圈中重复滴血，依次操作完成。注意事项：指尖不可触碰滤纸片；如果在采血过程中采血部位血流停止，不可用力挤压，在其他部位可再次进行采血。

 

综上所述，法布雷病的早期症状可发展为危及生命的并发症，早期临床表现异质性大，易漏诊、误诊，从而延误治疗，因此，法布雷病早期诊断是实现法布雷病规范化管理的关键！法布雷病的诊断需结合临床表现、酶活性、基因检测、生物标志物等多项指标，而DBS可简便、快速、准确地进行酶学、生物标志物和基因检测，它就像科幻电影中的“闪电侠”一样，以其高效、便捷的特性，在法布雷病的诊断领域大放异彩！仅需通过一张DBS滤纸采集干血斑，便可对法布雷病高危患者行筛查和排除，有效减少漏误诊，简便、快速、准确。DBS还可以助力法布雷病高危人群及家系成员的筛查。DBS为提高法布雷病的诊断和筛查水平提供了强有力的支持，随着相关检测技术的不断发展，应用和推广DBS技术应将成为规范化诊断及筛查法布雷病的突破口。

 

参考文献

1. 法布雷病全国专家协作组,中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会. 中华内科杂志. 2023,62(8):949-955.

2. 中国法布雷病专家协作组. 中华内科杂志. 2021,60(4);321-330.

3. 张惠文，黄永兰，顾学范. 中华儿科杂志. 2015,53(7):552-554.

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